(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210381682.X (22)申请日 2022.04.12 (71)申请人 苏州市立医院 地址 215000 江苏省苏州市道前街26号 申请人 苏州贝康医疗器 械有限公司 (72)发明人 乔龙威　邢彦如　王挺　李红　 孔令印　朱利平　梁波　陈萍　 张春花　吴小娟　 (74)专利代理 机构 北京品源专利代理有限公司 11332 专利代理师 王艳斋 (51)Int.Cl. C12Q 1/6888(2018.01) C12N 15/11(2006.01) G06K 9/62(2022.01)G06N 20/00(2019.01) G16B 30/10(2019.01) G16B 40/00(2019.01) (54)发明名称 一种与胎龄相关的靶标基因 组合及其应用 (57)摘要 本发明公开一种与胎龄相关的靶标基因组 合及其应用。 本发明基于所述靶 标基因组合包括 TSPOAP1、 CRYAA、 CXCL11、 FNDC10、 HMGA2、 FDCSP、 OLFM2、 KRT36、 C13orf46、 SCD5、 OR12D2、 OMP、 CEBPE、 MOBP、 CCNF、 FUT2、 LIPH、 ERICH4和GPR171 等。 本发明发现外周血游离DNA在某些基因转录 起始位点区域的分布情况能够反映不同孕周， 对 游离DNA转录起始位点区域特征进行均一化校正 后， 使用机器学习算法， 构建的预测模型能够有 效地预测胎儿的胎龄 。 权利要求书3页 说明书7页 附图4页 CN 114592074 A 2022.06.07 CN 114592074 A 1.一种与胎龄相关的靶标基因组合， 其特征在于， 所述靶标基因组合包括TSPOAP1、 CRYAA、 CXCL11、 FNDC10、 HMGA2、 FDCSP、 OLFM2、 KRT36、 C13orf46、 SCD5、 OR12D2、 OMP、 CEBPE、 MOBP、 CCNF、 FUT2、 LIPH、 ERICH4、 GPR171、 CCDC196、 SCGB3A2、 ZNF512、 PRR25、 ZNF880、 PILRA、 CTRL、 OR1B1、 HLA ‑DQA2、 PMCH、 CTSF、 NFRKB、 GNAT3、 KLRK1、 MDM1、 MTOR、 TMPRSS11F、 TAAR9、 ZNF506、 CGA、 KCNB1和RAD1。 2.权利要求1所述的与胎龄相关的靶标基因组合在作为预测胎龄的标志物方面的应 用。 3.权利要求1所述的与胎龄相关的靶标基因 组合在制备 预测胎龄的产品中的应用。 4.一种预测胎龄的方法， 其特 征在于， 所述方法包括以下步骤： (1)获取样本每 个基因的转录起始位 点区域覆盖情况； (2)筛选预测胎龄的特 征基因； (3)构建预测胎龄的模型； (4)利用预测胎龄的模型计算胎龄； 所述特征基因为权利要求1所述的与胎龄相关的靶标基因 组合。 5.根据权利要求 4所述的预测胎龄的方法， 其特 征在于， 步骤(1)包括： (1‑1)获取样本的高通量测序原始数据与参考基因组进行比对， 并按照染色体进行排 序； (1‑2)对比对的结果进行去重复； (1‑3)统计每个基因的转录起始位点区域的覆盖深度， 对每个转录起始位点区域的覆 盖深度加 和得到每 个基因的pTS Sdepth； (1‑4)将每个基因的转录起始位点区域按照公式(1)进行标准化得到每个基因的转录 起始位点区域的特 征； pTSSi normalized＝pTSSi depth/total pTSSdepth×106        公式(1) 其中， pTSSi normalized为基因i的转录起始位点区域的特征， pTSSi depth为基因i的转录起 始位点区域的覆盖深度， total  pTSSdepth为所有基因的转录起始位 点区域的覆盖深度加 和； 优选地， 所述样本包括血浆游离DNA； 优选地， 所述 转录起始位 点区域的大小为 转录起始位 点上下游0.5～5kb； 优选地， 步骤(2)包括： (2‑1)使用差异分析 软件寻找不同孕周样本转录起始位 点区域有显著差异的基因； (2‑2)使用最小绝对值收敛和选择算子对步骤(2 ‑1)获得差异基因进行筛选， 得到预测 模型的特 征基因； 优选地， 步骤(3)包括： 使用机器学习的方法基于上述得到的特 征基因构建预测胎龄的模型； 优选地， 所述机器学习方法为bridge模型； 优选地， 步骤(3)还 包括使用10次交叉验证的方法对 模型参数进行优化； 优选地， 步骤(4)包括将特征基因的转录起始位点区域的特征输入预测胎龄的模型， 得 到胎龄。 6.一种用于预测胎龄的系统， 其特 征在于， 所述用于预测胎龄的系统包括： 样本分析模块： 获取样本每 个基因的转录起始位 点区域覆盖情况；权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114592074 A 2筛选特征模块： 筛 选预测胎龄的特 征基因； 构建模型模块： 构建预测胎龄的模型； 计算模块： 利用预测胎龄的模型计算胎龄； 所述特征基因为权利要求1所述的与胎龄相关的靶标基因 组合。 7.根据权利要求6所述的用于预测胎龄的系统， 其特征在于， 所述样本分析模块用于进 行包括如下的操作： (1’)获取样本的高通量测序原始数据与参考基因组进行比对， 并按照染色体进行排 序； (2’)对比对的结果进行去重复； (3’)统计每个基因的转录起始位点区域的覆盖深度， 对每个转录起始位点区域的覆盖 深度加和得到每 个基因的pTS Sdepth； (4’)将每个基因的转录起始位点区域按照公式(1)进行标准化得到每个基因的转录起 始位点区域的特 征； pTSSi normalized＝pTSSi depth/totalpTS Sdepth×106      公式(1)； 其中， pTSSi normalized为基因i的转录起始位点区域的特征， pTSSi depth为基因i的转录起 始位点区域的覆盖深度， total  pTSSdepth为所有基因的转录起始位 点区域的覆盖深度加 和； 优选地， 所述样本包括血浆游离DNA； 优选地， 所述 转录起始位 点区域的大小为 转录起始位 点上下游0.5～5kb。 8.根据权利要求6或7所述的用于预测胎龄的系统， 其特征在于， 所述筛选特征模块用 于进行包括如下的操作： (1”)使用差异分析 软件寻找不同孕周样本转录起始位 点区域有显著差异的基因； (2”)使用最小绝对值收敛和选择算子对(1 ”)差异基因进行筛选， 得到预测模型的特征 基因。 9.根据权利要求6 ‑8任一项所述的用于预测胎龄的系统， 其特征在于， 所述构建模型模 块用于进行包括如下的操作： 使用机器学习的方法基于上述得到的特 征基因构建预测胎龄的模型； 优选地， 所述机器学习方法为bridge模型； 优选地， 所述计算模块用于进行包括如下的操作： 将特征基因的转录起始位 点区域的特 征输入预测胎龄的模型， 得到胎龄 。 10.根据权利要求6 ‑9任一项所述的用于预测胎龄的系统， 其特征在于， 所述用于预测 胎龄的系统包括： 样本分析模块， 用于进行包括如下的操作： (1’)获取样本的高通量测序原始数据与参考基因组进行比对， 并按照染色体进行排 序； (2’)对比对的结果进行去重复； (3’)统计每个基因的转录起始位点区域的覆盖深度， 对每个转录起始位点区域的覆盖 深度加和得到每 个基因的pTS Sdepth； (4’)将每个基因的转录起始位点区域按照公式(1)进行标准化得到每个基因的转录起 始位点区域的特 征；权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114592074 A 3