(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202210245845.1 (22)申请日 2022.03.14 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114717353 A (43)申请公布日 2022.07.08 (73)专利权人 广州医科 大学附属第一医院 地址 510120 广东省广州市越秀区沿江路 151号 专利权人 广州呼吸健康研究院 (72)发明人 叶枫　李征途　邱晔　占扬清　 李少强　杨璟璐　李永明　 (74)专利代理 机构 广州新诺专利商标事务所有 限公司 4 4100 专利代理师 曹爱红 (51)Int.Cl. C12Q 1/6895(2018.01) C12Q 1/6869(2018.01) C12N 15/11(2006.01)(56)对比文件 CN 114657242 A,202 2.06.24 CN 110846395 A,2020.02.28 CN 112255354 A,2021.01.2 2 AU 2003200403 A1,2003.04.10 TOPMED.“dbSNP： rs1310 028733”. 《dbSNP》 .2017, TOPMED.“dbSNP： rs12 92324632”. 《dbSNP》 .2017, Zheng-Tu Li 等.“Serum Sphi ngolipids Aiding the Dia gnosis of Adult HIV- Negative Patients w ith Talaromyces marneffei Infection”. 《Frontiers i n Cellular and I nfection Microbi ology》 .2021,第1 1卷 杨媚 等.“东莞地区甲亢性低钾型周期性麻 痹病人KCNJ18基因突变分析 ”. 《世界最 新医学信 息文摘》 .2019,第19卷(第9 2期), 审查员 唐雪珂 (54)发明名称 辅助诊断HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的生物 标志物及其应用 (57)摘要 本发明提供一种辅助诊断HIV阴性马尔尼菲 篮状菌病的生物标志物及其应用， 涉及生物医药 技术领域。 本发明的辅助诊断HIV阴性马尔尼菲 篮状菌病的生物标志物为chr17:21703362和/或 chr17:21703501， 该生物标志物能够对HIV阴性 马尔尼菲篮状 菌病进行辅助诊断。 权利要求书1页 说明书8页 序列表1页 附图3页 CN 114717353 B 2022.12.06 CN 114717353 B 1.一种检测生物标志物的试剂在制备用于辅助诊断HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的试剂 中应用， 所述生物标志物为rs1292324632和rs1310028733， 所述生物标志物rs1292324632 为G＞C突变， 所述 生物标志 物rs1310028733为G＞A突变。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述用于辅助诊断HIV阴性马尔尼菲篮状 菌病的试剂还包括用于检测所述生物标志物的特异 性扩增引物、 用于检测所述生物标志物 的测序引物， 所述特异性扩增引物的序列为： 上游引物： GC CTTCCTCTTCTCCATCGA （SEQ  ID No.1） ， 下游引物： GCTG GCCTCGTCAATTTCAT （SEQ ID No.2） ； 所述测序引物的序列为： 测序引物： GCTG GCCTCGTCAATTTCAT （SEQ ID No.3） 。 3.一种用于 辅助诊断HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的系统， 其特 征在于， 包括： 测序模块， 用于检测生物样本中权利要求1所述 生物标志 物； 分析模块， 用于获取上述检测结果， 根据预定规则判断诊断结果； 所述预定规则为： 当 检测到rs1292324632位点为G＞C突变， 且检测到rs1310028733位点为G＞A突变时， 则判断 为HIV阴性马尔尼菲篮状菌病高风险。 4.Kir通道作为药物靶点在制备用于治疗HIV阴性马尔尼菲篮状菌病药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114717353 B 2辅助诊断HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的生物标志物及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 特别是涉及一种辅助诊断HIV阴性马尔尼菲篮状 菌病的生物标志 物及其应用。 背景技术 [0002]马尔尼菲篮状菌病(Talaromycosis,TSM)， 是由马尔尼菲篮状菌(Talaromyces   marneffei， T.marneffei)， 旧称马尔尼菲青霉菌(Penicillium  marneffei,P.marneffei)， 感染引起的一种严重的侵袭性播散性真菌病。 既往认为TSM常继发于HIV阳性宿主， 主要流 行于东南亚一带， 我国高发并以广西、 广东、 香港等地区多见。 但近年来研究发现： TSM在日 本、 美国、 欧洲等地， 以及我国的华中和华东地区均有报告。 同时， 易感人群也呈现出从HIV 阳性向HIV阴性转变的大趋势， HIV阴性宿 主TSM的发病率逐年显著增高， 近年来更是发病率 上升最快的肺部真菌病。 HIV阴性TSM也初步呈现出全球流行的趋势， 我国的广西和广东是 HIV阴性TSM最主要的流行区域， 占全国比例的73.47％， 其中广西占51.79％， 广东占 21.68％。 [0003]虽然目前在流行病学上对HIV阴性TSM已有一定的认识， 但临床对其易感、 临床特 征、 发病机制等的认识 仍严重不 足， 导致该病在临床上易误诊和漏诊， 病情 迁延不愈给患者 带来极大的痛苦， 也严重威胁患者的生命安全。 已有研究表明， 长时间的误诊误治是影响 HIV阴性TSM患者预后的独立危险因素； 另外， 其播散程度、 持续感染时间、 复发率及病死率 均明显高于HIV阳性宿主(病死率29.4％vs  20.7％)； 临床观察到即使在积极抗真菌治疗的 情况下， 死亡率仍可高达 34.74％。 [0004]导致HIV阴性TSM临床诊治难度大、 死亡率高的一个重要原因是在于其易感因素和 发病机制较HIV阳性宿 主更为复杂， 我们的认知尚浅。 研究表明已知宿 主存在原发性 或继发 性免疫缺陷， 免疫微环境失衡引起的病原体识别及清除障碍， 是造成播散和持续感染的关 键因素。 和HIV阳性宿主相比明确的CD4+T细胞绝对值的减少是其主要的发病机制不同， 我 们前期发现HIV阴性TSM患者的总T细胞、 CD4+T细胞及CD4+/CD8+均正常。 另外， 更多的研究 发现， 血液恶性肿瘤、 糖尿病、 结核、 系统性红斑狼疮、 器官移 植受者， 有糖 皮质激素、 细胞毒 性药物等免疫抑制剂使用史或抗IFN ‑γ自身抗体者升高， 甚至是一些表观免疫正常者亦可 患此病， 这表明HIV阴性TSM存在更为复杂的细胞免疫和尚未清晰的发病机制， 导致该病 易 发和难治。 [0005]综述所述， HIV 阴性TSM的诊断及治疗具有巨大挑战， 而患者难治、 预后差等 临床特 征一直是困扰临床诊治的重大问题， 严重影响患者生活质量并带来沉重经济负担， 已然成 为威胁公众健康的真菌病之一， 是当前亟待解决的医学和社会问题。 因此， 深入研究HIV阴 性TSM的发病机制、 防御机制及马尔尼菲篮状菌感染的免疫逃逸机制迫在眉睫。 然而关于 HIV阴性TSM的易感和发病机制， 以及宿主感染后马尔尼菲篮状菌通过何种细胞、 何种主要 细胞因子、 何种信号通路影响其对机体的免疫微环境， 免疫耐受等机制目前尚不明确， 亟待 我们深入研究探索， 为 提高临床对该病的救治率 提供科学的依据。说　明　书 1/8 页 3 CN 114717353 B 3