(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210804407.4 (22)申请日 2022.07.08 (71)申请人 沈阳药科大学 地址 110016 辽宁省沈阳市沈河区文化路 103号 (72)发明人 王立辉　吴春福　张嘉玉　杨静玉　 梁瑞娟　周雪　 (74)专利代理 机构 北京中济纬天专利代理有限 公司 11429 专利代理师 覃婧婵 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61K 31/7105(2006.01) A61K 31/185(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 35/02(2006.01) C12Q 1/6886(2018.01) G01N 33/573(2006.01) G01N 33/574(2006.01) C12Q 1/02(2006.01) (54)发明名称 HDAC6抑制剂在制备治疗DNMT3A 基因缺失癌 症的药物中的用途 (57)摘要 本发明属于医药生物 技术领域， 具体涉及一 种新的癌症治疗靶点组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)抑制剂在制备治疗DNMT3A基因缺失癌症 的药物中的用途。 本发明基于DNMT3A缺失癌症的 恶性程度较高， 从表观遗传学抑制剂库中筛选出 一类HDAC6抑制剂， 所述抑制剂能够选择性阻止 DNMT3A缺失癌症细胞的增殖、 诱导细胞凋亡并抑 制异位移植瘤模 型小鼠肿瘤的发生发展， 同时对 小鼠的毒性很小。 本发明首次揭示了HDAC6在 DNMT3A缺失癌症中的关键作用， 并突出了靶向抑 制HDAC6可能是DNMT3A缺失癌症的可行治疗方 法。 权利要求书1页 说明书13页 附图10页 CN 115192714 A 2022.10.18 CN 115192714 A 1.组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂在制 备治疗DNMT3A基因缺失癌症的药物中的用 途。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述癌症选自 以下一种或多种： 肺癌、 白血 病、 子宫内膜癌、 黑色素瘤、 胃癌、 胶质瘤、 宫颈癌、 结肠癌、 食管癌、 肝癌或肉瘤。 3.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述HDAC6抑制剂是从转录或翻译水平上 抑制HDAC6基因表达的物质， 优选地， 所述HDAC6抑制剂是小分子HDAC6抑制剂或者对HDAC6 具有抑制作用的RNA药物。 4.根据权利要求3所述的用途， 其特征在于： 所述小分子HDAC6抑制剂选自以下一种或 多种： WT‑161、 tubast atin A、 tubacin、 M344、 ACY ‑63、 ACY‑216、 ACY‑241(citarinostat)、 ACY‑251、 ACY‑257、 ACY‑738、 ACY‑775、 ACY‑1215(ricolinostat)、 ISOX、 ST ‑3‑06、 ST‑2‑92、 nexturastat  A、 nexturastat  B、 HPOB、 CAY10603、 BRD9757、 TCS  HDAC6 20b、 伏立诺他 (vorinostat)、 HPB、 mTOR/HDAC6 ‑IN‑1、 HDAC6‑IN‑3、 CG347B、 QTX125、 QTX125  TFA、 AES‑135、 ACY‑1083、 SW‑100、 J22352、 丁苯羟酸(bufexamac)、 BRD 73954、 SS ‑208、 MPT0G211、 MPT0G211 甲磺酸盐、 KA2507、 KA2507盐酸盐、 RTS ‑V5、 CRA‑026440、 NN ‑390、 droxinostat(NS41080)、 SKLB‑23bb、 MPI_5a、 resminostat、 SR ‑4370、 PTACH(NCH ‑51)、 LMK ‑235、 米罗地辛 (romidepsin)(FK  228)、 XP5、 AES ‑350、 依布硒林氧化物、 MPT0E028、 MC1742、 FNDR ‑20123或 FNDR‑20123游离 碱。 5.根据权利 要求1至4 中任一项所述的用途， 其特征在于： 所述HDAC6抑制剂抑制DNMT3A 基因缺失引起的癌细胞的恶性表型， 优选地， 所述癌细胞的恶性表型包括癌细胞的增殖。 6.一种DNMT3A基因缺失癌症的生物标志物， 其特征在于： 所述生物标志物包含HDAC6基 因或HDAC6蛋白， 其中所述HDAC6基因或所述HDAC6蛋白在DNMT3A基因缺失癌症中上调， 所述 生物标志 物用于DNMT3A基因缺失癌症患者的诊断、 预后预测或用药指导。 7.根据权利要求6所述的生物标志物， 其特征在于： 所述癌症选自以下一种或多种： 肺 癌、 白血病 、 子宫内膜癌、 黑色素瘤、 胃癌、 胶质瘤、 宫颈癌、 结肠癌、 食管癌、 肝癌或肉瘤。 8.权利要求6或权利要求7所述的生物标志物在制备用于DNMT3A基因缺失癌症患者的 诊断、 预后预测或用药指导的试剂盒中的用途。 9.一种DNMT3A基因缺失细胞选择性杀伤药物的体外筛选方法， 其特征在于所述筛选方 法包括以下步骤： (1)制备DNMT3A基因缺失的癌细胞； (2)向步骤(1)中制备得到的癌细胞中加入候选药物， 待所述候选药物与所述癌细胞孵 育一段时间后， 检测所述癌细胞中DNMT3A基因缺失细胞与配对野生型细胞的细胞成活率； 和 (3)如果所述DNMT3A基因缺失细胞对药物更敏感， 则认为所述候选药物是所述DNMT3A 基因缺失细胞选择性杀伤药物。 10.根据权利要求9所述的药物筛选方法， 其特征在于： 所述癌细胞选自以下一种或多 种： 肺癌、 白血病、 子宫内膜癌、 黑色素瘤、 胃癌、 胶质瘤、 宫颈癌、 结肠癌、 食管癌、 肝癌或肉 瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115192714 A 2HDAC6抑制剂在制备治疗DNMT3A基因缺失癌症的药物中的 用途 技术领域 [0001]本发明属于医药生物技术领域， 具体涉及一种新的癌症治疗靶点HDAC6抑制剂在 制备治疗DNMT3A基因缺失癌症的药物中的用途。 背景技术 [0002]根据全球最新数据显示， 肺癌的发病率仅次于乳腺癌， 排名第二， 但其死亡率仍占 据榜首， 是癌症相关死亡的主要原因， 对其的治疗手段是人们一直研究的重点。 近年来， 随 着全基因组染色质图谱等新技术的发展， 推动了表观遗传研究的浪潮， 从表观遗传角度开 发新的治疗策略将成为现代生物学和医学最具创新性的研究领域之一。 DNA甲基化是真核 生物基因组中常见 的一种碱基共价修饰过程， 亦是最早被发现的表观遗传改变， 其主要通 过调节基因表达， 基因 印记， 维持染色体完整性等参与体内多种重要的生理过程。 依据结构 和功能的不同， 哺乳动物细胞中的DNA甲基化模式主要是由两大类DNA甲基转移酶(DNA   Methyltransferase,DNMT)， 即维持性DNA甲基转移酶(DNMT1)和从头甲基化DNA酶(DNMT3A 和DNMT3B)之间 复杂的相互作用而建立和维持的。 [0003]近期， DNA甲基化模式的改变被发现与肿瘤的发生发展紧密相关。 大量研究证明， DNMT3A突变， 尤其是催化结构域突变， 会显著降低酶活性， 表现出局部DNA低甲基化， 导致 DNMT3A突变为功能缺失性突变， 而这种功能缺失性突变占所有突变的90％， 并且与癌症患 者的预后不良相关。 本发明研究前期表明DNMT3A基因缺失可促进肺癌恶性表型， 提示 DNMT3A在肺癌中可能充当抑癌基因角色。 然而， 针对功能缺 失性突变缺少分子靶向的方法， 因此， 寻找靶向DNMT3A缺失癌症的治疗方法成为了亟 待解决的问题。 发明内容 [0004]为了解决上述技术问题， 本发明首次从表观遗传学角度证明了HDAC6抑制剂能够 用于治疗DNMT3A基因缺失的癌症， 并且在此基础上开发了HDAC6抑制剂在制备治疗DNMT3A 基因缺失癌症的药物中的用途。 [0005]具体地， 通过以下几个方面的技 术方案实现了 本发明： [0006]在第一个方面中， 本发明提供了组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂在制备治疗 DNMT3A基因缺失癌症的药物中的用途。 [0007]作为可选的方式， 在上述用途中， 所述癌 症选自以下一种或多种： 肺癌、 白血病、 子 宫内膜癌、 黑色素瘤、 胃癌、 胶质瘤、 宫颈癌、 结肠癌、 食管癌、 肝癌或肉瘤。 [0008]作为可选的方式， 在上述用途中， 所述HDAC6抑制剂是从转录或翻译水平上抑制 HDAC6基因表达的物质。 [0009]优选地， 所述HDAC6抑制剂是小分子HDAC6抑制剂或者对HDAC6具有抑制作用的RNA 药物。 [0010]作为可选的方式， 在上述用途中， 所述小分子HDAC6抑制剂选自以下一种或多种：说　明　书 1/13 页 3 CN 115192714 A 3