(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210795376.0 (22)申请日 2022.07.07 (71)申请人 安徽医科 大学 地址 230032 安徽省合肥市蜀山区梅 山路 81号 (72)发明人 张贵阳　胡丹优　周胜南　朱玉恒　 孟涛　 (74)专利代理 机构 合肥国和专利代理事务所 (普通合伙) 34131 专利代理师 孙永刚　侯婷 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 33/243(2019.01) A61K 47/69(2017.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 49/00(2006.01) (54)发明名称 负载抗肿瘤药物的纳米复合材料、 纳米载药 体系及制备与应用 (57)摘要 本发明公开了一种负载抗肿瘤药物的纳米 复合材料、 癌细胞膜融合TPE ‑s COF的纳米载药 体系及制备与应用。 本发明采用了一种负载抗肿 瘤药物的纳米复合材料， 其是由含巯基的亲脂性 共价有机框架TPE ‑s COF、 与TPE ‑s COF表面巯基 以共价键结合的光热剂(金纳米颗粒)以及负载 在TPE‑s COF内的抗肿瘤药物(顺铂)组成。 本发 明将金纳米颗 粒与TPE‑s COF结构中裸露的巯基 以共价键结合， 顺铂负载在TPE ‑s COF内部， 随后 将HepG2细胞与该纳米载体共培养直至实现融 合， 通过低温休克形成M@TPE ‑s COF‑Au@ Cisplatin。 本发明实现了同源靶向性和特异性。 有效的解决TPE ‑s COF材料缺乏靶向性和非特异 性以及药物传递系统的低效率的问题。 该新型联 合治疗给药系统， 可用于肝癌特异性靶向和高效 的化疗/光热联合治 疗。 权利要求书1页 说明书7页 附图8页 CN 115192708 A 2022.10.18 CN 115192708 A 1.一种负载抗肿瘤药物的纳米复合材料， 其主要由含巯基的亲脂性 聚集发光共价有机 框架TPE‑s COF、 与TPE ‑s COF表面巯基基团以共价键结合的光热剂以及负载在TPE ‑s COF 内的抗肿瘤药物组成。 2.如权利要求1所述的纳米复合材料， 其特征在于， 所述光热剂为金纳米颗粒， 所述抗 肿瘤药物为Cisplati n。 3.权利要求2所述纳米 复合材料的制备方法， 其特征在于， 包括TPE ‑s COF材料的合成、 TPE‑s COF‑Au的合成、 TPE ‑s COF‑Au@Cisplati n的合成。 4.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述TPE ‑s COF材料的合成是将四醛基 四苯乙烯和3,3 ’ ‑二巯基‑4,4’ ‑联苯二胺在溶剂1,4 ‑二氧六环、 均三甲苯和乙酸催化下发 生席夫碱反应， 在100 ‑140℃下放置2 ‑5天得到； 所述TPE ‑s COF‑Au的合成是将TPE ‑s COF材 料与HAuCl4混合反应得到； 所述TPE ‑s COF‑Au@Cisplatin的合成是将TPE ‑s COF‑Au与化疗 药物顺铂Cisplati n混合反应得到 。 5.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述TPE ‑s COF材料的合成中四醛基四 苯乙烯和3,3 ’ ‑二巯基‑4,4’ ‑联苯二胺摩尔比为1:1.4 ‑2.2， 优选1:2； 所述TPE ‑s COF‑Au的 合成中TPE ‑s COF配置成TPE ‑s COF分散液， TPE ‑s COF分散液与HAuCl4体积比为10 ‑40:1， 优选20:1； 所述TPE ‑s COF‑Au@Cisplatin的合成中TPE ‑s COF‑Au与Cisplatin质量比为4 ‑ 6： 1‑3， 优选5:3。 6.一种癌细胞膜融合TPE ‑s COF的纳米载药体系， 其是通过将癌细 胞与权利要求1 ‑2任 一项所述的纳米复合材料或者由权利要求3 ‑5任一项所述制备方法得到的纳米复合材料共 培养融合再进行低温休克获得。 7.如权利要求6所述的纳米载药体系， 其特征在于， 所述低温休克是将共培养融合后的 细胞置于细胞冻存液中， 并在液氮中冷冻8小时以上。 8.如权利要求6所述的纳米载药体系， 其特征在于， 所述癌细胞内吞融合纳米复合材料 形成癌细胞膜融合TPE ‑s COF的纳米载 药体系即M@TPE ‑s COF‑Au@Cisplati n。 9.权利要求1 ‑2任一项所述的纳米复合材料或者由权利要求3 ‑5任一项所述制备方法 得到的纳米复合材 料在制备用于治疗肝癌的药物体系中的应用。 10.权利要求6 ‑8任一项所述的纳米载药体系在制备用于治疗肝癌的药物体系中的应 用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115192708 A 2负载抗肿瘤药物的纳米复合材料、 纳米载药 体系及制备与 应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一种负载抗肿瘤药物的纳米复合材料、 癌细胞膜融合TPE ‑s COF的纳米载 药体系及制备与应用 背景技术 [0002]肝癌(liver  cancer， LC)是异质性最高的恶性肿瘤， 其发病率占据全球首位， 死亡 率位居世界第三。 在我国， 每年死于肝癌的人数占全世界的45％， 对居民的健康和生命造成 了严重的威胁。 目前对于肝癌的预防、 诊断治疗以及防复发的研究成果也日益受到 关注。 由 于在肝癌早期症状不明显， 早期诊断率不足15％。 这意味着大部分的肝癌患者在发现时癌 细胞已经转移， 这种情况是不能进行手术治疗的。 而 药物治疗主要为非靶向化疗 药物， 也有 各自的不足， 因此迫切需要开发新型肝癌药物， 旨在推动并达成肝癌患者5年生存率提高 15％的目标。 [0003]近年来， 基于 “模拟自然 ”的理念， 仿生纳米载体因具备再现天然材料特征的优势 而得到了广泛的应用。 其中， 细胞来源的仿生纳米载体因具有低免疫原性、 循环 时间长、 靶 向性强等多种天然 特性而成为研究热点。 细胞膜包被载体是将有机/无机合成纳米粒(NPs) 包被一层天然细胞膜制备形成的纳米载体,其既能发挥 合成NPs的作用， 又具备来源细胞的 天然复杂 特性。 例如 红细胞由于细胞膜上CD47的表达， 可以逃避免疫监测， 但无靶向能力， 而癌细胞具有病变部位的倾向性和归巢能力， 根据功能的不同实现不同的应用目的。 细胞 膜的主要成分是磷脂， 糖蛋白， 糖脂和蛋白质， 这使 得一些亲脂性载体可以与细胞膜特异 性 融合， 而具有生物相容性和 生物界面特性以及特定的靶向效应。 细胞膜的磷脂双分子亲脂 结构在决定细胞形状和赋予细胞抵抗外界机械应力的机械稳健性方面发挥重要作用。 因此 细胞膜特异性融合亲脂性载体在癌症治疗中具有很大的应用前 景。 [0004]此外， 多功能纳米材料的构建方面取得了巨大的进步,它可以实现将多种治疗模 式整合到单个纳米平台中。 聚集发光共价有机框架(covalent  organic framework,TPE ‑s  COF)作为一种多功能纳米载体， 具有 稳定性高、 密度低、 比表 面积大、 多维性、 多孔性和高有 序结构的优良特征， 能够作为载药体系保持负载药物在体内 以稳定的形态递送， 并在肿瘤 内聚集， 特异性控制释放这些药物。 TPE ‑s COF不仅可以作为一种多功能载体， 同时负载抗 肿瘤药物、 光敏剂和光热剂， 实现化学治疗与其它疗法的协同作用。 而且， TPE ‑s COF可以通 过结构设计具有π ‑共轭结构， 显著提高光热吸收和光稳定性， 使其在近红外外光照射具有 高效的ROS产生和光热转换能力。 [0005]与单药治疗相比， 联合疗法通常显著改善治疗效果。 其中化疗与光热疗法相 结合 引起了研究人员极大 的兴趣， 这种 先进的协同治疗方法不仅能保持光热疗法的无创性、 低 毒和给药方便的优点， 而且改善了传统化疗的非选择性、 多 药耐药性等问题， 取得了良好的 治疗效果。 为了同时将化学/光热药物输送到肿瘤区域以获得协同作用， 迫切需要一个高效 安全的药物 递送平台。 之前研究中的TPE ‑s COF纳米复合材料在化学/光热疗法联合治疗中说　明　书 1/7 页 3 CN 115192708 A 3