(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210783757.7 (22)申请日 2022.07.05 (71)申请人 合肥工业大 学 地址 242099 安徽省宣城市宣州区薰化路 301号 (72)发明人 陆杨　陈胜　宋永红　闫旭　董良　 查正宝　徐运军　曹葆强　胡金龙　 邢寒野　吴文舒　彭宗顺　 (74)专利代理 机构 合肥昊晟德专利代理事务所 (普通合伙) 3415 3 专利代理师 王林 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 9/06(2006.01)A61K 47/42(2017.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种磁性可注 射型颗粒水凝胶、 制备方法及 其应用 (57)摘要 本发明涉及复合材料制备技术领域， 具体涉 及一种磁性可注射型颗粒水凝胶、 制备方法及其 应用。 通过静电力自组装合 成了由明胶纳米颗粒 和磁性蒙脱土颗粒组成的磁性颗粒水凝胶， 该水 凝胶具有优越的粘弹性、 自愈合性能， 能够智能 响应磁场， 磁热加速颗粒水凝胶适应手术创口， 实现磁热促进药物均匀释放， 并具有较好的止血 性能， 效果优于商用的止血海绵， 在小鼠肝癌切 除后防复发治疗中有显著的疗效。 该水凝胶构成 成分均为医用辅料， 来源广泛， 制备简单， 具有 转 化潜力。 权利要求书1页 说明书8页 附图11页 CN 115414477 A 2022.12.02 CN 115414477 A 1.一种磁性可注射型颗粒水凝胶的制备方法， 其特征在于， 具体过程如下： 将明胶纳米 颗粒和磁性蒙脱土颗粒在碱性条件下混合， 两种颗粒均带负电荷， 添加葡萄糖酸 ‑δ‑内酯粉 末并调节pH≤7， 明胶纳米颗粒由负电荷变为正电荷， 磁性蒙脱土依然保持负电荷， 两种颗 粒间产生静电作用， 发生凝胶化后得到磁性可注射型颗粒 水凝胶。 2.如权利要求1所述的一种磁性可注射型颗粒水凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述明 胶纳米颗粒的制备 方法包括以下步骤： S11： 将明胶溶解于去离子水中得到明胶溶液， 再加入丙酮， 室温下放置1h沉淀出高分 子量明胶， 弃去上清液， 明胶沉淀溶解在去离 子水中并冷冻干燥得到冻干明胶： S12： 将步骤S11中得到 的冻干明胶溶解于去离子水中， 加入盐酸调节pH至2.5， 边搅拌 边加入丙酮， 然后在室温下再向明胶分散体中加入戊二醛溶液， 搅拌过夜， 再将盐酸胍水溶 液加入至明胶分散体中， 搅拌1h后， 过 滤离心洗涤， 得到 两性的明胶 纳米颗粒。 3.如权利要求1所述的一种磁性可注射型颗粒水凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述磁 性蒙脱土颗粒的制备 方法包括以下步骤： S21： 将乙酰丙酮铁和蒙脱土加入三缩四乙二醇中， 分散均匀后得到混合溶 液； S22： 将步骤S21中得到的混合溶液真空处理， 升温后反应， 反应结束后冷却至室温， 离 心、 洗涤后得到磁性 蒙脱土颗粒。 4.如权利要求3所述的一种磁性可注射型颗粒水凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述步 骤S21中乙酰丙酮铁和蒙脱土的质量比为1:4～ 2:1。 5.如权利要求3所述的一种磁性可注射型颗粒水凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述步 骤S22中的真空处理时间为2h， 反应温度从室温升至300℃， 升温速率为3℃/min， 升温结束 后在300℃反应3 0min。 6.如权利要求1所述的一种磁性可注射型颗粒水凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述明 胶纳米颗粒和磁性 蒙脱土颗粒在pH≈12下涡旋混合。 7.如权利要求1所述的一种可磁性注射型颗粒水凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述明 胶纳米颗粒和磁性 蒙脱土颗粒的质量比为1:3～3:1。 8.如权利要求1所述的一种可磁性注射型颗粒水凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述磁 性可注射型颗粒 水凝胶中 固含量为5～15％w/v。 9.一种采用如权利要求1～8任一项所述的制备 方法制得的磁性可注射型颗粒 水凝胶。 10.如权利要求9所述的磁性一种可注射型颗粒水凝胶在制备肝癌术后辅助治疗药物 中的应用， 其特征在于， 明胶纳米颗粒通过吸附溶胀的方法载负抗癌药物， 用于磁性颗粒水 凝胶合成， 合成载 药的颗粒 水凝胶。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115414477 A 2一种磁性可 注射型颗粒 水凝胶、 制备方 法及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及复合材料制 备技术领域， 具体涉及一种磁性可注射型颗粒水凝胶、 制 备方法及其应用。 背景技术 [0002]肝细胞癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一， 其发病率在所有恶性肿瘤中排名第 六， 死亡率排名第三。 手术切除是肝癌的主要治疗方法之一， 但是由于微小肿瘤细胞残留和 缺乏有效的辅助治疗， 肝癌5年内的复发率高达50 ‑70％。 全身化疗被广泛用于预防术后患 者的肿瘤复发。 但是， 全身化疗不可避免地导致全身毒性， 加剧对人体的损害。 局部给药植 入已被用来病灶区域原位给药， 以减少全身副作用， 使治疗更加有效。 然而， 护理人员面临 的另一个挑战是， 在肝癌手术切除过程中， 术中失血量无法控制， 出血不仅导致患者预后不 良， 而且对原位给药辅助治疗也造成了很大的挑战。 早期 研发的局部止血植入物， 包括海绵 和泡沫， 负载抗肿瘤药物被广泛报道可以止血并实现局部化疗， 但这些植入物 适应性差， 无 法匹配肝癌术后区域的不规则形状， 因此导致药物分布不均匀， 降低了植入物的疗效。 癌症 术后治疗的一个有潜力的替代方案是使用具有形状适应性的可注射超分子水凝胶。 凭借其 卓越的适应性， 这种水凝胶实现了覆盖所有残留癌细胞并防止癌症复发。 然而， 化学 交联水 凝胶中存在残留官能团、 有机交联剂和用于构建高度 交联结构的催化剂， 其均有潜在的毒 性， 限制了水凝胶在生物体内的应用， 因此水凝胶的生物相容性需要进一步提高。 因此， 临 床迫切需要设计一种具有 所需适应性和止血能力的可注射和生物相容性水凝胶， 以实现有 效的HCC术后辅助治疗。 [0003]颗粒水凝胶是一种理想局部给药植入物， 与聚合物水凝胶相比， 颗粒水凝胶仅由 胶体颗粒组成， 通过调节胶体颗粒的特性， 可以更好地控制颗粒水凝胶物理化学性质。 然 而， 当前颗粒水凝胶缺 乏对外界环境的刺激响应性， 难以实现对肝癌手术创口的有效止血 及治疗。 利用非共价键或者动态化学键， 可以构建具有显著的剪切变稀性能和对各种刺激 的高敏感性的自愈性颗粒水凝胶， 有望注射到肿瘤切缘部位， 在磁场刺激下杀伤残余肿瘤、 填充手术创面并止血， 实现均匀有效的局部释放药物。 [0004]鉴于上述 缺陷， 本发明创作者经 过长时间的研究和实 践终于获得了 本发明。 发明内容 [0005]本发明的目的在于解决化学交联水凝胶中存在残留官能团、 有机交联剂和用于构 建高度交联结构的催化剂， 其均有潜在的毒性， 限制了水凝胶在生物体内的应用的问题， 提 供了一种磁性可注射型颗粒 水凝胶、 制备 方法及其应用。 [0006]为了实现上述目的， 本发明公开了一种磁性可注射型颗粒水凝胶的制 备方法， 具 体过程如下： 将明胶纳米颗粒和磁性蒙脱土颗粒在碱性条件下(pH≈12)混合， 两种颗粒均 带负电荷， 添加葡萄糖酸 ‑δ‑内酯(GDL， 酸化剂)粉末并调节pH≤7(小于明胶的等电点)， 明 胶纳米颗粒由负电荷变为正电荷， 磁性蒙脱土依然保持负电荷， 两种颗粒间产生静电作用，说　明　书 1/8 页 3 CN 115414477 A 3