(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210786731.8 (22)申请日 2022.07.04 (71)申请人 武汉大学中南医院 地址 430071 湖北省武汉市武昌区东湖路 169号 (72)发明人 胡汉昆　曾宪涛　李胜　张文庆　 谢地　 (74)专利代理 机构 武汉科皓知识产权代理事务 所(特殊普通 合伙) 42222 专利代理师 石超群 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/22(2006.01)A61K 31/4439(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 13/12(2006.01) (54)发明名称 一种阿昔 替尼药物制剂及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种阿昔替尼药物制剂， 包含阿 昔替尼、 稳定剂、 填充剂和增溶剂。 本发明所述阿 昔替尼药物制剂质量好、 稳定性高、 溶出度好， 制 备方法简单， 质量可控。 权利要求书1页 说明书5页 CN 115177594 A 2022.10.14 CN 115177594 A 1.一种阿昔 替尼药物制剂， 其特 征在于， 包 含： 阿昔替尼、 稳定剂、 填充剂和 增溶剂。 2.根据权利要求1所述的阿昔 替尼药物制剂， 其特 征在于， 所述 填充剂为甘露醇。 3.根据权利要求1所述的阿昔 替尼药物制剂， 其特 征在于， 所述增溶剂为烟酰胺。 4.根据权利要求1所述的阿昔 替尼药物制剂， 其特 征在于， 所述稳定剂为酒石酸钠。 5.根据权利要求1所述的阿昔替尼药物制剂， 其特征在于， 所述稳定剂在所述阿昔替尼 药物制剂中的质量分数为10％～13％。 6.根据权利要求1所述的阿昔替尼药物制剂， 其特征在于， 所述填充剂在所述阿昔替尼 药物制剂中的质量分数为5 0％～55％。 7.根据权利要求1所述的阿昔替尼药物制剂， 其特征在于， 所述增溶剂在所述阿昔替尼 药物制剂中的质量分数为2 9％～39.5％。 8.根据权利要求1所述的阿昔替尼药物制剂， 其特征在于， 所述制剂为片剂， 每片剂中 含有阿昔 替尼1～5微克。 9.根据权利要求1所述的阿昔替尼药物制剂， 其特征在于， 所述制剂为片剂， 每片剂中 含有稳定剂23微克、 填充剂10 5微克、 增溶剂6 5微克。 10.如权利要求1～9任一项所述的阿昔替尼药物制 剂的制备方法， 其特征在于， 包括以 下步骤： (1)将预先经60℃干燥的阿昔 替尼、 稳定剂、 填充剂和 增溶剂依次过80目筛； (2)将各原辅料充分 混合后测定含量， 依规格确定片重， 上机 压片， 检验， 包 装， 即得。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115177594 A 2一种阿昔替尼药物制剂及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于医药技 术领域， 涉及一种阿昔 替尼药物制剂及其制备 方法。 背景技术 [0002]阿昔替尼(Axitinib)是Pfizer公司开发的多靶点酪氨酸激 酶抑制剂， 可以抑制血 管内皮细胞生长因子受体V EGFR1、 VEGF R2、 VEGFR3、 血小板衍生生长因子受体和c ‑KIT， 用于 其它系统治疗无效的晚期肾癌， 2012年1月27日FDA批准上市。 目前上市 的阿昔替尼产品为 片剂。 [0003]阿昔替尼为白色粉末， 熔点218.4℃， 略溶于聚乙二醇400， 微溶于甲醇或乙醇， 极 微溶于乙腈， 几乎不溶于水， 在20℃、 pH1.2盐酸溶液中的溶解度为0.8mg/ml， pH6.8磷酸盐 缓冲溶液中的溶解度为0.2μg/ml， 为典型的pH依赖型药物。 同时， 阿昔替尼本身对光不稳 定， 在加热或水存在的情况下容易 发生降解， 导致制剂有关物质增加。 而湿法制粒压片法制 备工艺复杂， 耗时较长， 同时存在加热、 加水等步骤， 这些因素使阿昔替尼在湿法制粒过程 中容易发生降解， 导致有关物质增加， 影响临床使用的安全性。 目前上市的阿昔替尼片剂是 采用干法制粒压片法制备的。 阿昔替尼溶解度极低， 属于难溶性药物， 全粉末压片容易存在 溶出度不合格的问题。 目前现有技术针对阿昔替尼溶解性问题有多种方式， 例如:中国专利 申请CN107890462A通过配方调整及主药粒度控制， 提高了溶出度； 中国专利申请 CN107961224A中阿昔替尼原粉的D90在15 ‑25 μm范围内， 同时需要加入增溶剂， 提高溶出度， 其使用的增溶剂会 带来一定副作用； 中 国专利申请 CN106913547A将阿昔替尼溶解于冰醋酸 中， 加入介孔二氧化硅， 在氢氧化钠的碱性溶液中， 制得阿昔替尼与二氧化硅的复合物， 然 后再与填充剂、 崩解剂等混合， 制粒， 压片等， 虽然药物溶出迅速， 但是该技术工艺复杂， 增 加了生产成本。 中 国专利CN105769785B公开了一种粉末直接压片的阿昔替尼片剂及其制备 方法， 阿昔替尼原料粒径控制在D90≤30 μm， 优选D90≤12 μm， 且对稀释剂的粒径也有较为严 格的要求， 制备工艺较为复杂； 中国专利申请CN112999176A将阿昔替尼加入到盐酸醇溶液 中， 搅拌均匀， 得混合溶液； 将药学上可接受的辅料混合均匀， 加入含有阿昔替尼的盐酸醇 溶液中， 搅拌， 制粒， 干燥， 然后加入润滑剂， 混合， 压片同样 工艺较为复杂， 同时需要用到 盐 酸存在设备腐蚀及操作危险度高的问题。 综上， 为了解决阿昔替尼溶解性及稳定性的问题， 现有技术均有局限性。 本发明人在长期对阿昔替尼大量研究过程中获得了阿昔替尼药物制 剂处方及其制备方法， 工艺简单、 辅料用量少， 制备的阿昔替尼制剂具有极高的质量及稳定 性， 增加了用药的安全性； 同时因和现有技 术相比具有极好的溶解 性， 明显优于现有技 术。 发明内容 [0004]本发明提供一种稳定 的、 溶解度好的阿昔替尼 药物制剂及其制 备方法， 技术方案 如下： [0005]一种阿昔 替尼药物制剂， 包 含： 阿昔替尼、 稳定剂、 填充剂和 增溶剂。 [0006]作为一个较佳的实施方案， 所述 填充剂为甘露醇。说　明　书 1/5 页 3 CN 115177594 A 3