(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210780231.3 (22)申请日 2022.07.04 (71)申请人 苏州大学 地址 215000 江苏省苏州市吴中区石湖西 路188号 (72)发明人 吴昊　安艳　杨乾磊　 (74)专利代理 机构 苏州市中南伟业知识产权代 理事务所(普通 合伙) 32257 专利代理师 王玉仙 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61K 31/437(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种铁死亡激活剂在制备治疗砷致细胞恶 性转化的疾病药物中的应用 (57)摘要 本发明涉及一种铁死亡激活剂在制备治疗 砷致细胞恶性转化的疾病药物中的应用。 本发明 所述疾病为 皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌。 本发明研究发现恶 性转化的HaCaT细胞采用铁死 亡激活剂RSL3处理后， 细胞倍增时间明显加长， 细胞迁移距离明显下降， 并且软琼脂中有克隆集 落形成数量下 降且克隆形成率明显低于恶性转 化的细胞， 说明采用铁死亡激活剂RSL3处理后， 已经恶性转化的细胞恶性表型显著降低， 表现为 细胞的恶性表型被逆转。 权利要求书1页 说明书11页 附图2页 CN 115154607 A 2022.10.11 CN 115154607 A 1.一种铁死 亡激活剂在制备治疗砷致细胞恶性 转化的疾病药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述铁死亡激活剂选自铁死亡激活剂 RSL3、 爱拉斯汀、 Microtubuleinhibitor2、 GPX4 ‑IN‑3(26a)、 柠檬酸铁(III)铵、 iFSP1、 顺 铂、 柳氮磺吡啶、 二氢异丹参酮I、 丁基羟基茴香 醚或柳氮磺吡啶d4。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述细胞选自HaCaT。 4.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述疾病为皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细 胞癌。 5.一种药物组合物， 其特 征在于， 包括权利要求1 ‑4中任一项所述铁死 亡激活剂。 6.根据权利要求5所述的药物 组合物， 其特征在于， 还包括药学上或药理上可接受 的载 体。 7.根据权利要求5所述的药物 组合物， 其特征在于， 所述载体选自崩解剂、 稀释剂、 润滑 剂、 粘合剂、 湿润剂、 矫味剂、 助悬剂、 表面活性剂和防腐剂中的一种或多种。 8.根据权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的剂型选自片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 滴丸或口服液。 9.一种试剂盒， 其特 征在于， 包括权利要求5 ‑8任一项所述的药物组合物。 10.权利要求9所述的试剂盒在制备治疗砷致细胞恶性 转化的疾病药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115154607 A 2一种铁死亡激活剂在制备治疗砷致细胞恶性转化的疾病药物 中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 尤其是指一种铁死亡激 活剂在制备治疗砷致细胞 恶性转化的疾病药物中的应用。 背景技术 [0002]砷是一种与人类健康息息相关的类金属元素， 也是最常见的环境和职业有害因 素， 长期砷暴露可诱发以皮肤癌、 肺癌为主的机体多个器官和系统损害。 无机砷化合物已被 国际癌症研究机构(Intern ational Agency for Research on  Cancer,IARC)列 为“1类致 癌物”。 人类主要通过饮用含砷地下水或食用含砷地下水灌溉的粮食作 物而暴露于砷， 也可 因使用含砷药物而暴露。 尽管有充分的证据证明无机砷化合物对人类健康的不利影响， 但 鉴于砷化 合物致癌的动物模型还没有成功建立， 其 致癌的具体分子 机制研究长期滞后。 [0003]基于细胞死亡的形态和结构上的差异， 经典的细胞死亡类型分为I型(细胞凋亡)、 II型(自噬)和III型(坏死性)三类。 但是， 近年研究发现， 虽然细胞死亡分为三类， 但越来越 多的证据表明有些死亡形式的形态特征、 分子机制和关键介导因子与此三类差异很大， 因 此研究人员提出了一些新的调节细胞死亡 的形式， 铁死亡即是其中之一。 铁死亡是一种铁 离子依赖性的非凋亡性细胞死亡形式， 此种形式区别于凋亡、 坏死和自噬。 铁死亡的发生是 由于Fe2+的催化作用加剧 了GPX4的失活造成的细胞内脂质过氧化物累积。 由于脂质过氧化 物产生过程依赖于细胞中铁离子的存在， 因此这种细胞膜爆破性坏死形式被哥伦比亚大学 的Brent R.Stockwell 教授于2012年将其命名为铁死亡。 由此， 铁死亡发生的生化机理研究 被迅速推进。 铁死亡发生的公认驱动力是脂质过氧化物的累积， 脂质过氧化物具有很强的 反应活性， 是最常见的脂质ROS， 可在Fe2+的存在情况下形成有毒性的脂质自由基(如烷氧自 由基)， 并且脂质过氧化的最终产物MDA和4 ‑HNE具有多种细胞毒性作用。 GPX4可催 化脂质过 氧化物还原成反应活性较低的醇形式， 这种关键酶在发育过程中是不可缺少的。 研究表明， GPX4的功能丧 失在各种情况下都增加了氧化应激诱导的细胞死亡的敏感性， 说明GPX4在 减 轻脂质过氧化过程中起着不可或缺的作用。 GPX4的活性与 GSH有关， GSH的减少会导致GPX4 的活性降低。 GS H的生物合 成与胱氨 酸密切相关， 胱氨酸通过xCT进入细胞， 然后氧化 成半胱 氨酸并用于GSH合成。 因此， GPX4、  Fe2+和脂质过氧化物构成 “铁死亡的标志 ”或三个与铁死 亡有关的主 要事件。 [0004]尽管“铁死亡”近年来才被提出， 但是上世纪50年代就发现了这种细胞死亡形式存 在的证据， 哈里 ·伊格在1955年开展的一项研究表明GSH的耗尽会导致在形态学上与以往 截然不同的细胞死亡模式。 铁死亡概念自2012  年被提出后， 便不断吸引着国内外学者对其 进行探索。 越来越多的研究数据 表明铁死亡在多种病理过程及重大疾病中发挥至关重要的 作用。 目前， 铁死亡的研究除了聚焦在心脑血管疾病和神经退行性疾病方面， 其在癌症发生 和治疗中的作用也受到了越来越多的重视， 但是目前铁死亡在砷致癌过程中是否以及如何 发挥作用目前尚不明确。说　明　书 1/11 页 3 CN 115154607 A 3