(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210787124.3 (22)申请日 2022.07.04 (71)申请人 河南工业大 学 地址 450001 河南省郑州市高新 技术开发 区莲花街100号 (72)发明人 杨硕晔　刘家信　李思琪　吕明真　 蒙迪　雎林　张璐　 (74)专利代理 机构 北京慕达星云知识产权代理 事务所 (特殊普通合伙) 11465 专利代理师 齐宝玲 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/61(2017.01) A61K 41/00(2020.01)A61K 31/704(2006.01) A61K 47/60(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递送 系统及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种协同化疗与光热治疗的 纳米药物递送系统及其制备方法， 包括以下具 体： (1)将单壁纳米管和光热转换剂通过二硫键 连接， 得到敏感型纳米载体； (2)采用HA ‑DMPE对 所述敏感型纳米载体进行修饰后负载药物， 即得 一种协同化疗与光热治疗的纳米药物 递送系统。 本发明制备方法简单， 所得的HA ‑DMPE/SWCNTs ‑ PEG‑SS‑ICG样品粒径分布均匀、 理化性质稳定， 载体对ICG与DOX的包封率、 装载量高， 并能实现 在模拟肿瘤微环境中的响应性释药， 同时具有良 好的光热转换性能， 可增加MCF ‑7细胞对ICG与 DOX的摄取， 实现化疗与PT T有效协同抗肿瘤。 权利要求书1页 说明书10页 附图9页 CN 115089731 A 2022.09.23 CN 115089731 A 1.一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递送系统的制备方法， 其特征在于， 包括以下 具体： (1)将单壁纳米管和光热转换剂通过二硫键连接， 得到敏感型纳米载体； (2)采用HA ‑DMPE对所述敏感型纳米载体进行修饰后负载药物， 即得一种协同化疗与 光 热治疗的纳米药物递送系统。 2.根据权利要求1所述的一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递送系统的制备方法， 其特征在于， 所述 光热转换剂为表面具有活性基团氨基的光热转换剂。 3.根据权利要求1所述的一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递送系统的制备方法， 其特征在于， 所述连接的具体步骤为： (1)将单壁纳米管通过硝酸氧化法制备 得到SWCNTs ‑COOH， 备用； (2)将DTDPA溶于三乙胺， 与氨基吡啶、 TEA和NH2‑PEG‑OH反应完成后， 加入冰乙醚， 得到 白色沉淀即为 NH2‑PEG‑SS‑COOH； (3)将所述NH2‑PEG‑SS‑COOH和氨基吡啶加入活化后的所述SWCNTs ‑COOH中反应， 得到 SWCNTs‑PEG‑SS‑COOH； (4)将所述SWCNTs ‑PEG‑SS‑COOH活化后与二甲氨基吡啶和光热转换剂反应后即得一种 敏感型纳米载体。 4.根据权利要求3所述的一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递送系统的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)所述SWCNTs ‑COOH和所述 NH2‑PEG‑SS‑COOH的质量比为1 ‑1.5:1； 步骤(4)中所述SWCNTs ‑PEG‑SS‑COOH和所述二甲氨基吡啶的质量比0.5 ‑1:1， 所述 SWCNTs‑PEG‑SS‑COOH和所述 光热转换剂的质量比为10 ‑20:1。 5.根据权利要1所述的一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递送系统的制备方法， 其 特征在于， 步骤(2)中所述HA ‑DMPE和所述敏感型纳米载体的质量比为1:2； 修饰后的所述敏 感型纳米载体和所述药物的质量比为3:1。 6.根据权利要1所述的一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递送系统的制备方法， 其 特征在于， 所述药物为疏水性药物或多肽、 蛋白质、 核酸类生物、 大分子多醣或单糖、 维生 素、 谷胱甘肽和二十八 醇中的任意 一种。 7.根据权利要1所述的一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递送系统的制备方法， 其 特征在于， 所述药物为阿霉素、 紫杉醇、 自由基清除剂和低聚糖中的任意 一种。 8.如权利要求1 ‑7任一项所述制备方法得到的一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递 送系统。 9.根据权利要求8所述的一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递送系统， 其特征在于， 所述纳米药物递送系统的粒径为3 00‑350nm。 10.如权利要求1 ‑7任一项所述制备方法得到的一种协同化疗与光热治疗的纳米药物 递送系统或者如权利要求8或9所述一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递送系统在制备 抗肿瘤药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115089731 A 2一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递 送系统及其制备方 法 与应用 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂技术领域， 具体涉及 一种协同化疗与光热治疗的纳 米药物递 送系统及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]恶性肿瘤发生的原因十分复杂， 到目前为止还不能完全治愈。 传统的癌症治疗方 法包括化疗、 放疗和外科手术等， 这些方法都有明显的缺点和不 足， 新的治疗方法包括免疫 治疗、 基因治疗、 光热治疗(photothermal  therapy， PTT)和光动力治疗(photodynamic   therapy， PDT)等， PTT具有侵入性小、 时间和空间可控性高、 副作用少、 适用范 围广等优势， 因此引起了广泛关注。 [0003]肿瘤细胞在46℃下变得脆弱， 易被热破坏， 这个过程被称为热消融， 能引发肿瘤坏 死。 PTT是利用光热转换剂(photothermal  conversion  agent， PTAs)， 将光能转化为热量， 使肿瘤组织周围的温度提高， 进而引发肿瘤细胞坏死； 吲哚菁绿(ICG)是一种 新型PTAs， 其 易于功能化修饰， 具有独特的光热转换性能， 被广泛应用于PTT， IC G具有光不稳定性强且不 易瘤内聚集 等缺点， 可将其负载在 纳米载体中以克服 这些缺陷。 [0004]以纳米材料为基础的纳米递送系统在肿瘤 化疗中已有广泛深入的研究， 且该类系 统可与PTT法结合， 发挥化疗和热疗的协同作用， 但是， 目前纳米递送系统存在载药量不高、 生物相容 性低和不敏感等问题。 [0005]因此， 能够提供一种载药量高、 生物相容性好和敏感型的协同化疗与光热治疗药 物递送系统及其制备 方法是本领域 技术人员亟需解决的问题。 发明内容 [0006]有鉴于此， 本发明提供了一种协同化疗与光热治疗的纳 米药物递送系统及其制备 方法， 本发明以NH2‑PEG‑SS‑COOH和HA作为修饰剂对S WCNTs进行功能化修饰， 用作ICG与DOX 的递送载体； 该制备方法简单， 所得的HA ‑DMPE/SWCNTs ‑PEG‑SS‑ICG样品粒径分布均匀、 理 化性质稳定， 载体对IC G与DOX的包封率、 装 载量高， 并能实现在 模拟肿瘤微环 境中的响应性 释药， 同时具有良好的光热转换性能， 可增加MCF ‑7细胞对ICG与DOX的摄取， 实现化疗与PTT 有效协同抗肿瘤。 [0007]为了实现上述目的， 本发明采用如下技 术方案： [0008]一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递送系统的制备 方法， 包括以下 具体： [0009](1)将单壁纳米管和光热转换剂通过二硫键连接， 得到敏感型纳米载体； [0010](2)采用HA ‑DMPE对所述敏感型纳米载体进行修饰后负载药物， 即得一种协同化疗 与光热治疗的纳米药物递送系统。 [0011]单壁碳纳米管(SWCNTs)具有较强的光热稳定性、 高载药量、 易功能化修饰和优异 的体内外光热转换能力， 可用作化疗药物与PTAs的递送载体， 化疗药物可通过π ‑π相互作用说　明　书 1/10 页 3 CN 115089731 A 3