(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210720012.6 (22)申请日 2022.06.23 (71)申请人 江南大学 地址 214122 江苏省无锡市滨湖区蠡湖大 道1800号 (72)发明人 陈琛　钱佳仪　高亮　陈敬华　 钱建瑛　张旦旦　赵淑杰　 詹姆斯·威廉 弗里 曼　 (74)专利代理 机构 哈尔滨市阳光惠远知识产权 代理有限公司 2321 1 专利代理师 彭素琴 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61K 39/395(2006.01)A61K 31/506(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种IGF1 R调控肿瘤干性因子 CD44的新应用 (57)摘要 本发明公开了一种IGF1R调控肿瘤干性因子 CD44的新应用， 属于生物医药领域。 发现胰岛素 样生长因子1型受体IGF1R能直接调控肿瘤干性 因子CD44的表达， 并且发现IGF1R是通过结合转 录因子与CD44启动子 结合从而实现调控CD44。 本 发明将IGF1R表达调控剂、 及其转录因子cJun、 Ets1和Egr1复合物用于制 备调控CD44表达的药 物或者以CD44v和/或CD44 s为靶点的治疗癌症的 联合药物， 通过IGF1R抑制剂可以抑制CD44的表 达， 从而可以抑制癌细胞转移和化疗药物的耐 药。 本发明不仅可以用于解决胰腺癌的耐药性和 转移问题， 还可以适用于其他以CD44为靶点的癌 症中。 权利要求书1页 说明书17页 序列表2页 附图6页 CN 115025229 A 2022.09.09 CN 115025229 A 1.一种联合用药物， 至少含有一种抗癌药物， 其特征在于， 还含有至少以下一种抑制 剂： IGF1R抑制剂、 CD4 4抑制剂、 与IGF1 R形成复合物的转录因子的抑制剂。 2.根据权利要求1所述的联合用药物， 其特征在于， 所述联合用药物， 是用于刚诊断出 癌症的患者的联合用药物， 或者是已经产生耐药或者 转移的癌症患者的联合用药物。 3.根据权利要求1所述的联合用药物， 其特征在于， 所述联合用药物是用于 刚诊断出癌 症的患者的首次抗癌用药的药物， 其含有CD4 4抑制剂。 4.根据权利 要求1‑3任一所述的联合用药物， 其特征在于， 所述联合用药物中含有CD44 抑制剂， 并且 含有IGF1 R抑制剂或者与IGF1 R形成复合物的转录因子的抑制剂。 5.根据权利要求1 ‑3任一所述的联合用药物， 其特征在于， 所述联合用药物是用于如下 任意一种或多种癌症的药物： 乳 腺癌、 前列腺癌、 结直肠癌、 结直肠腺癌、 胃癌、 胃腺癌、 头颈 部鳞状细胞癌、 胰腺癌、 卵巢癌、 淋巴癌、 肺腺癌、 神经母细胞瘤、 食管鳞状细胞癌、 子 宫内膜 癌、 胆囊癌、 胆管癌、 脑膜瘤、 白血病、 口腔鳞癌、 恶性胶质瘤、 肝癌、 胰腺导管腺癌、 舌鳞癌、 子宫颈癌、 膀胱癌、 肾癌、 非小细胞肺癌、 尿路上皮癌、 肠癌、 脑和 中枢神经系统癌、 黑色素 瘤、 肉瘤、 食道癌等。 6.根据权利要求1 ‑3任一所述的联合用药物， 其特征在于， 所述抗癌药物是具有抗癌作 用的药物； 优选地， 为化疗药物； 可选地， 所述抗癌药物为首选药或者一线化疗药； 可选地， 所述抗癌药物包括吉西他滨、 紫杉醇、 曲妥珠单抗、 顺铂、 多西他赛、 西妥昔单抗、 5 ‑氟尿嘧 啶、 二甲双胍等中的任意 一种或多种。 7.一种以CD44v和/或CD44s为靶点的治疗癌症的联合药物， 其特征在于， 所述联合药物 中含有IGF1 R抑制剂或者与IGF1 R形成复合物的转录因子的抑制剂。 8.一种联合药物， 其特征在于， 所述联合药物是以生长因子受体IGF1R和/或下游信号 为靶点、 通过调控CD44来用于化疗药耐药的癌症的联合药物； 所述下游信号包括： MEK、 PI3K、 IRS1、 AKT。 9.IGF1R表达调控剂在制备直接调控CD4 4表达的药物中的应用。 10.IGF1R形成的复合物的调控剂在制备直接调控CD4 4表达的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115025229 A 2一种IGF1R调控肿瘤干性因 子CD44的新应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种IGF1 R调控肿瘤干性因子 CD44的新应用， 属于生物医药 领域。 背景技术 [0002]胰腺癌发病率和死亡率高居全球恶性肿瘤前十位(每年新发病例高达23万)， 被称 为“癌中之王 ”， 是消化道预后最差的恶性肿瘤。 是美国第四大癌症死亡原因， 预计到2030年 胰腺癌将成为癌症死亡的第二大原因。 由于胰腺癌没有早期特异性诊断标记物和明显临床 表征， 多数患者发现时已发展到晚期， 无法及时进行根除手术， 病人五年生存期低于10％， 多数患者发生远端转移和 局部复发。 [0003]已转移的胰腺癌病人治疗方案一般包括放化疗， 吉西他滨 自1996年FDA批准后作 为胰腺癌治疗的一线 药物。 目前， 白蛋白紫杉 醇或者FOLFIRINOX(亚叶酸钙、 伊立替康、 奥沙 利铂、 5‑氟尿嘧啶)等药物联合吉西他滨能提高胰腺癌患者生存率。 但伴随的耐药问题尚未 解决。 [0004]在对转移性患者使用FOLFIRINOX方案作为一线化疗方案时， 中位生存期较吉西他 滨单药化疗治疗增长， 但患者具有较高的 Ⅲ/Ⅳ级毒性， 尤其是中性粒细胞减少、 血小板减 少、 腹泻和周围神经病变。 不良事件的高发生率限制FOLFIRINOX方案的使用。 吉西他滨作为 一种更加广谱的药物， 研究吉西他滨的耐药问题 势在必行。 [0005]发明人团队的前期数据表明： CD44高表达的肿瘤细胞导致吉西他滨耐药。 用流式 细胞仪标记CD44s分选细胞， CD44s高表达的细胞比CD44s低表达的细胞更具有侵袭性， 原位 裸鼠成瘤实验表 明， CD44s高表达的细胞比CD44s低表达的细胞更快速的发展成肿 瘤。 同时 裸鼠腹腔给药吉西他滨每周2次， 追踪20个星期(半年的时间)， 发现CD44s低表达的细胞在 吉西他滨的作用下， 几乎检测不到肿瘤细胞的生长。 而CD44s高表达的细胞在吉西他滨的作 用下， 前10周没有任何肿 瘤被检测 到， 但是后期超过两个月的时间， CD44s高表达的细胞形 成的原位肿 瘤开始快速生长， 并且肝转移结节也比CD44s低表达的肿 瘤显著多。 说明CD44s 在肿瘤的侵袭转移和吉西他滨耐药过程中起关键作用。 值得注意的是， 当裸鼠手术在胰腺 器官原位注 射CD44s高、 低表达的细胞， 经过至少3次独立重复实验， 6星期的裸鼠成瘤实验， CD44s高表达的肿瘤组织可以检测到CD44v表达量比CD44s高， 说明在肿瘤发展过程中， CD44s和CD44v 可以相互转化。 肿瘤增殖或者转移的状态 不同， 理化性质不同， 让CD44可变剪 切体以优势体的形式存在， 介导肿瘤的增殖、 耐药或者侵袭转移(Clinical  Cancer  Research,2016)。 开发靶向药解决化疗药的耐药 问题要重点考虑靶向CD44s还是CD44v， 肿 瘤的分期以及给 药的时间长短都是考虑因素。 [0006]发明人的前期数据还显示： CD44s高表达的肿瘤细胞可以通过EMT介导胰腺癌转 移。 CD44s高表达的细胞同时高表达波形蛋白(Vimentin)、 Zeb1以及低表达E ‑钙粘蛋白(E ‑ cadherin)， 这些标记物是上皮到间质转化(EMT)的分子标记物。 这一现象不局限于胰腺癌， 在其他肿瘤上也 发现同样的结论。 其他团队发现Fat1基因缺 失后， 耐药增加， 细胞干性分子 和EMT相关转录因子或者其标记物和CD44上调(Nature)。 例如， 在皮肤鳞状细胞癌和肺肿瘤说　明　书 1/17 页 3 CN 115025229 A 3