(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210626853.0 (22)申请日 2022.06.06 (71)申请人 高章植 地址 536000 广西壮 族自治区北海市海 城 区地角群和大村西38号 (72)发明人 高章植　 (51)Int.Cl. A61K 31/53(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 乌洛托品在制备靶向肿瘤乳酸致细胞凋零 药物中的应用 (57)摘要 乌洛托品在制备靶向肿瘤乳酸致细胞凋零 药物中的应用。 本发明提供了乌洛托品或其药学 上可接受的盐的药物新用途。 在抑制醇脱氢酶和 醛脱氢酶条件 下； 在抑制胃酸及碱化人体黏膜条 件下， 乌洛托品制备靶向肿瘤微环 境乳酸生成甲 醛致肿瘤细胞凋零。 权利要求书1页 说明书2页 CN 115025098 A 2022.09.09 CN 115025098 A 1.乌洛托品在制备靶向肿瘤乳酸致细胞凋零药物中的应用， 其特征在于， 所述的应用 是乌洛托品或其药学上可接受的盐用于制备靶向肿瘤微环境乳酸生成甲醛致肿瘤细胞凋 零的药物。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的应用在抑制醇脱氢酶和醛脱氢酶条 件下完成。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的应用在不影响肿瘤微环境乳酸分泌 情况下抑制胃酸及碱化消化道、 泌尿道和女性 生殖道条件下完成。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115025098 A 2乌洛托品在制备靶向肿瘤乳酸致细胞凋零药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 涉及与乌洛托品新的药理用途， 特别提供乌洛托品或 其药学上可接受的盐的用途， 用于制备靶向肿瘤微环境乳酸生成甲醛致肿瘤细胞凋零的药 物中的应用。 背景技术 [0002]《中国药典》 2015版收裁的乌洛托品 （Methenamine， 六亚甲基四胺） 属于抗菌药， 用 于预防慢 性尿路感染和尿 路感染的复发。 在生理P H下， 乌洛托品几乎不水解， 因此在体内没 有活性， 只有在酸 性尿中， 有20%的药物转 化成甲醛， 它是主 要起抗菌作用的成分。 [0003]乌洛托品在PH 6.8以上时不水解， 在PH 6.5条件下 可水解产生甲醛。 【1】 。 [0004]根据Warburg效应， 相比正常细胞， 癌细胞吸收葡萄糖的速度更快， 消耗葡萄糖大 约是周围正常细胞的十倍之多。 在供氧充足的情况下， 癌细胞也主要通过糖酵解来消 耗葡 萄糖， 癌细胞糖酵解的能力是正常细胞的20 ‑30倍， 并分泌大量乳酸， 因此造成肿瘤微环境 的酸性。 [0005] 肿瘤微环境中肿瘤细胞及肿瘤相关成纤维细胞是乳酸产生的主要来源， 研究显 示， 高浓度乳酸形成的PH6 ‑6.6酸性环境对于肿 瘤细胞的转移、 血管生成、 治疗抵抗都非常 重要。 【2】 。 [0006]有文献报道采用双量子滤波磁共振波谱仪对乳腺导管浸湿癌女性患者整个肿瘤 的乳酸浓度进行定量， 结果， Ⅲ级与Ⅱ级肿瘤相比， 乳酸浓度显著增高 （7.7 ±2.9比5.5 ± 2.4mM） 。 【3】 。 [0007]有文献报道甲醛诱导Hela细胞凋亡的研究， 结果： 0.4m  mol/L 甲醛处理Hela细胞 4小时后会诱 导细胞凋亡， 并随甲醛浓度升高凋亡率逐渐增大。 【4】 。 [0008]有文献报道甲醛对人绒毛滋养细胞毒性的研究， 结果： 甲醛达到一定浓度时 （≥ 100 μmol/L） ， 处理细胞48小时对人绒毛滋养细胞的细胞活性有 毒性作用。 【5】 。 [0009]甲醛在人体中可以通过醇脱氢酶和醛脱氢酶进行降解， 其相应的抑制剂有4 ‑甲基 吡唑 （4‑Methylphrazo le） 和双硫 仑 （Disulfiram） 。 [0010]乌洛托品在人体胃酸条件下可水解产生甲醛对消化道产生不良反应。 对应可使用 抑制胃酸分泌， 且不影响肿瘤 微环境乳酸分泌的药物， 包括H2受体及拮 抗剂、 M1胆碱 受体阻 断剂、 胃泌素受体拮抗剂以及碱性 抗酸剂。 [0011]乌洛托品在泌尿道及女性生殖道酸性条件下可水解产生甲醛从而产生不良反应， 对应可用抗 酸剂碱化泌尿道及女性 生殖道。 [0012]【1】 张海峰主编.危险化学品安全技 术全书 （第二版）.化学工业出 版社.2007:836。 【2】 Susana Romero‑Garcia,et  al.， 2019.Lactate  in the regulation  of  tomor microenviro nment and therapeutic  approaches.Frontiers in Oncology.。 【3】 Sai Man Cheung,et  al.Br J Cancer.2020  May 19.[Epub  abead of  print] Lactate concerntration  inbreast  cancer using advanced  magnetic  说　明　书 1/2 页 3 CN 115025098 A 3