(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210626503.4 (22)申请日 2022.06.02 (66)本国优先权数据 202110624336.5 2021.0 6.04 CN (71)申请人 南京明德新药研发有限公司 地址 210032 江苏省南京市江北新区高新 路9号商务办公楼 218室 (72)发明人 刘希乐　丁照中　陈曙辉　胡利红　 周成亮　孙德恒　 (74)专利代理 机构 上海弼兴律师事务所 31283 专利代理师 钟华　陈卓 (51)Int.Cl. C07F 9/6558(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 联芳基化 合物 (57)摘要 一种联芳基化合物， 具体公开了式(II)所示 化合物、 或其药学上可接受的盐， 以及它们在治 疗相关疾病中的应用。 权利要求书1页 说明书12页 CN 115433231 A 2022.12.06 CN 115433231 A 1.式(II)化合物 2.式(II)化合物在制备RAF激酶抑制剂中的应用， 3.式(II)化合物在制备治疗肺癌药物中的应用， 权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115433231 A 2联芳基化合物 [0001]本申请主张如下优先权： [0002]申请号CN2021 10624336.5， 申请日2021年0 6月04日。 技术领域 [0003]本发明公开了一种联芳基化合物， 具体公开了式(II)所示化合物、 或其药学上可 接受的盐， 以及它 们在治疗相关疾病中的应用。 背景技术 [0004]丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen ‑activated protein kinase， MAPK)通路是细胞 内一条重要的信号转导通路， 该通路通过RAS/RAF/MEK/ERK的特异性级联磷酸化将信号由 细胞外传入细胞核内， 最终导致特定基因的激活， 引起细胞增殖、 凋亡或分化。 该通路过度 激活与多种肿瘤的发生密切相关。 RAF是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中一个非常重要的丝氨 酸/苏氨酸蛋白激酶， 位于RAS的下游， 可以被RAS激活。 RAF家族包括ARAF、 BRAF、 CRAF(RAF ‑ 1)三种亚型， 具有高度的同源性和相似的结构域。 野生型RAF能够产生三种亚型的同源或异 源二聚体。 ARAF和CRAF突变较少发生， BRAF突变率较高。 约5％～10％的恶性肿瘤， 包括66％ 的黑色素瘤患者存在BRAF突变。 RAF激酶作为RAS下游的关键信号蛋白， 在RAS突变基因突变 肿瘤的治疗中具有重要的研究意义。 通过抑制RAF激酶， 调控MAPK信号传导， 从而对RAS突变 肿瘤细胞的增殖发挥作用。 因此， RAF激酶已成为临床治疗肿瘤的重要靶标。 [0005]第一代BRAF激酶抑制剂Vemurafenib， Dabrafenib和Encorafenib已经被FDA批准 用于发生B ‑RafV600E突变癌症的治疗。 尽管Vemurafenib， Dabrafenib和Encorafenib在B ‑ RafV600E突变黑色素瘤的治疗上表现出可喜的疗效， 但依然存在一定的局限性。 大多数使用 这两种药物的患者起初肿瘤缩小， 但在一年内复发(获得性耐药性)； 产生这一耐药的主要 机制是MAPK信号通路被重新激活。 研究发现在BRAF发生V600E突变的基础上， NRAS突变能够 在抑制剂的存在下导致MAPK通路激活， 产 生耐药性。 突变的N ‑Ras促进B ‑RafV600E和C‑Raf形 成同源或异源二聚体。 抑制剂结合在二聚体的某个单体上， 可降低药物对另一个单体的亲 和力， 促进无抑制剂作用的单体磷酸化， 导致MEK的激活。 目前， 临床上克服MAPK通路被重新 激活导致耐药性的主要方法是通过联合使用Raf和MEK抑制剂阻断MAPK通路的2个关键位 点， 以延缓耐药性产生。 除此之外， 开发新一代pan ‑Raf抑制剂以克服耐药性以及扩展临床 应用范围也正在开发中， pan ‑RAF抑制剂可以抑制二聚体活性， 阻断通路的反常激活 (paradoxc al activation)， 从而可以减耐药性。 处于临床研究的pan ‑Raf二聚体抑制 剂主 要有HM95573、 TAK‑580、 BGB‑283、 LXH2 54， 以及LY300912 0等， 这些新型 RAF抑制剂的研发， 有 望克服第一代抑制剂的耐药性， 进一 步扩大临床应用。 发明内容 [0006]本发明提供式(I I)化合物说　明　书 1/12 页 3 CN 115433231 A 3