(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210625936.8 (22)申请日 2022.06.02 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 (72)发明人 吴玫颖　梅林　林楚楚　黄晨怡　 于冕　孙晟杰　陈婷　 (74)专利代理 机构 深圳市创富知识产权代理有 限公司 4 4367 专利代理师 范伟民 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 33/06(2006.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 47/34(2017.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种基于硫化氢促进钙超载协同光热特异 性治疗肿瘤的纳米粒及其制备方法 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一 种基于硫化氢促进钙超载协同光热特异性治疗 肿瘤的纳米粒及其制备方法。 本发 明的纳米粒为 先由硫化钙纳米颗粒与光热转换剂混合， 再通过 聚乳酸‑羟基乙酸共聚物 ‑聚乙二醇进行表面修 饰及包裹后制备得到。 本发明的纳米粒粒径均 一， 具有良好的生物相容性和光热性能， 制备方 法简单， 易于操作， 且该纳米粒可生物降解， 能在 酸性肿瘤微环境中局部释放H2S和钙离子， 不仅 能抑制过氧化氢酶活性， 还能与释放的Ca2+协同 促进钙超载， 从而损伤线粒体， 抑制ATP合成， 并 使热休克蛋白的表达下调， 最终克服肿瘤细胞的 耐热性， 通过硫化氢促进钙超 载协同光热疗法用 于治疗肿瘤。 权利要求书1页 说明书5页 附图6页 CN 115040648 A 2022.09.13 CN 115040648 A 1.一种纳米粒， 其特征在于， 所述纳米粒为以聚乳酸 ‑羟基乙酸共聚物 ‑聚乙二醇作为 外壳， 硫化钙纳米粒和光热转换剂作为内核的核壳 式纳米粒。 2.根据权利要求1所述的一种纳米粒， 其特 征在于， 所述 光热转换剂包括吲哚菁绿。 3.权利要求1或2所述的纳米粒的制备方法， 其特征在于， 所述纳米粒为通过将聚乳酸 ‑ 羟基乙酸共聚物 ‑聚乙二醇、 硫化钙纳米粒和光热转换剂在水中共沉淀自组装， 进而由聚乳 酸‑羟基乙酸共聚物 ‑聚乙二醇表面 修饰并包裹 光热转换剂和硫化钙纳米粒而得到 。 4.根据权利要求3所述的纳米粒的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： S1、 首先通过高温合成法制备硫化钙纳米粒， 然后将其与 聚乳酸‑羟基乙酸共聚物 ‑聚 乙二醇以及光热转换剂溶解在有机溶剂中制成混合溶 液； S2、 将步骤S1的混合溶 液加入到水中， 经搅拌、 离心分离后即得纳米粒。 5.根据权利要求4所述的纳米粒的制备方法， 其特征在于， 所述聚乳酸 ‑羟基乙酸共聚 物‑聚乙二醇、 光热转换剂、 硫化钙纳米粒的质量比为(5～ 200):(1～10):(1～10)。 6.根据权利要求5所述的纳米粒的制备方法， 其特征在于， 所述聚乳酸 ‑羟基乙酸共聚 物‑聚乙二醇、 光热转换剂、 硫化钙纳米粒的质量比为(5～ 200):(1～5):(1～5)。 7.根据权利要求4所述的纳米粒的制备方法， 其特征在于， 步骤S2中， 混合溶液与水的 体积比为1： (1～ 200)。 8.根据权利要求4所述的纳米粒的制备方法， 其特征在于， 所述硫化钙纳米粒的制备方 法为： 将醋酸钙水溶液与油酸、 油胺以及三辛胺混匀， 先在惰性气体流下加热至115 ‑125℃ 搅拌除去残余水和氧， 再加热至150 ‑170℃搅拌形成澄清溶液， 澄清溶液冷却至 室温后再加 入N‑N‑二苯基硫脲的乙醇溶液， 在75 ‑85℃下搅拌除去乙醇后， 在惰性气体流下加热至300 ‑ 350℃进行剧烈搅拌处 理， 经冷却后收集 沉淀即得。 9.根据权利要求4所述的纳米粒的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂包括四氢呋 喃、 甲醇中的至少一种。 10.权利要求1或2所述的纳米粒在制备治疗肿瘤的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115040648 A 2一种基于硫化氢促进钙超 载协同光热特异性治疗肿瘤的纳米 粒及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及 一种基于硫化氢促进钙超载协同光热特 异性治疗肿瘤的纳米粒及其制备 方法。 背景技术 [0002]目前， 肿瘤的临床治疗手段主要包括手术治疗、 化疗和放疗等。 其中， 化疗是肿瘤 治疗的最基本手段， 而用于化疗的药物主要是小分子药物。 但传统小分子药物的肿瘤特异 性不高， 且大多为难溶的疏 水性药物， 治疗效率低。 [0003]纳米递药系统可以提高药物的靶向性， 并在递送疏水性药物中发挥独特的优势。 其中， 无机纳米递药系统的化学性质稳定且价廉， 在实现靶向性给药， 控释和缓释药物以及 肿瘤靶向治疗等方面表现出良好的应用前景， 而集成像、 靶向给药和肿瘤治疗功能于一身 的多功能无机纳米递药载体比常规化疗药物载体具有更明显的优势。 然而， 无机纳米递药 载体存在生物相容性低、 不易降解、 容易在体内滞 留不易代谢、 排泄困难等问题， 进而限制 了其发展和应用。 因此， 如何利用无机纳米递药系统安全而 又有效地抑制肿瘤增殖， 是目前 肿瘤治疗需要迫切解决的关键科 学问题之一。 [0004]硫化氢(H2S)是一种无色气体， 具有臭鸡蛋般的独特气味， 与 一氧化氮(NO)和一氧 化碳(CO)一起被并称为生物气体传递分子。 由于这些气体很容易在细胞膜上扩散， 从而参 与了广泛的细胞功能以及生理和病理过程。 与NO和CO类似， 低浓度H2S通常具有细胞保护、 抗炎和抗氧化功能， 比如调节神经元兴奋、 改善心肌收缩和舒张功能障碍、 减少梗死心肌损 伤或延缓动脉粥样硬化等。 但高浓度的H2S会导致促氧化和DNA损伤效应， 因为过量产生的 H2S会抑制线粒体复合物IV的活性， 并阻止线粒体电子传递和三磷酸腺苷(ATP)的合成。 此 外， 这种气体介质可以调节酶活性和穿过质膜离子通道的离子流。 例如， H2S气体可有效抑 制肿瘤细胞的过氧化氢酶(CAT)活性， 或促进Fe3+还原为 Fe2+， 从而可以通过提高细胞内 的 H2O2水平进而破坏氧化还原稳态来提高化疗(CDT)  的效率。 H2S还可以打开ATP敏感 的钾通 道， 激活电压依赖 性钾通道和L 形钙通道， 使膜电位去极化和钙内流。 钙离子(Ca2+)是一种多 功能的细胞内信使， 控制多种细胞活动和 功能。 最近的研究发现， 细胞内过多的Ca2+滞留可 促进线粒体功能障碍和氧化应激升高， 形成钙超载现象， 最 终导致线 粒体功能障碍， 干扰细 胞代谢并诱导固有的细胞凋亡。 但通过H2S促进钙超载参与的肿瘤特异性治疗 目前少有研 究。 此外， 单一治疗手段治疗效果有限， 难以根除肿瘤， 因此多种手段协同治疗将是肿瘤治 疗的发展趋势。 发明内容 [0005]为了克服上述现有技术的不足， 本发明的目的是提供一种纳米粒， 该纳米粒能基 于硫化氢促进钙超载， 并协同光热效应特异性治疗肿瘤， 具有显著的抗肿瘤活性和良好的 pH 响应生物降解 性。说　明　书 1/5 页 3 CN 115040648 A 3