(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210886556.X (22)申请日 2022.07.26 (71)申请人 南京工业大 学 地址 210000 江苏省南京市江北新区浦珠 南路30号 (72)发明人 李向玲　谢婧婧　姜涵　吴宇　 王子恒　 (74)专利代理 机构 江苏圣典律师事务所 32 237 专利代理师 肖明芳 (51)Int.Cl. G01N 30/02(2006.01) G01N 30/06(2006.01) G01N 30/72(2006.01) (54)发明名称 一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方 法 (57)摘要 本发明公开了一种盐酸丙卡特罗生产设备 的清洁验证方法， 它是采用液质联用法测定生产 设备中盐酸丙卡特罗的残留量， 具体包括如下操 作步骤： (1)标准溶液的制备： 取对照品， 加稀释 剂溶解制成标准溶液； (2)供试品溶液的制备： 用 稀释剂对生产设备表面进行冲洗， 冲洗完成后即 得； (3)分别取标准溶液和供试品溶液注入液质 联用仪； (4)计算盐酸丙卡特罗的残留量。 本发明 方法可以准确检测超低痕量的盐酸丙卡特罗残 留， 确保污染和交叉污染风险得到有效控制； 同 时本发明方法规避了由于不同试验人员操作导 致的较大差异的结果， 本发明方法用于药品生产 上切实可 行， 操作性强、 准确性高， 重复性 好。 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 115097050 A 2022.09.23 CN 115097050 A 1.一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法， 其特征在于， 它是采用液质联用法测 定生产设备中盐酸丙卡特罗的残留量， 具体包括如下操作步骤： (1)标准溶 液的制备： 取对照品， 加稀释剂溶解制成标准溶 液； (2)供试品溶液的制备： 用稀释剂对生产设备表面进行冲洗， 冲洗 完成后即得； (3)分别取 标准溶液和供试品溶液注入液质联用仪； 所述的液质联用仪包括高效液相色谱仪和三重四极杆质谱仪， 检测条件如下： 色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为 填充剂， 规格为 4.6×50mm， 2.7 μm； 色谱柱柱温为30～40℃； 流动相A： 含0.0 5～0.2vt.％甲酸的水 溶液； 流动相B： 乙腈； 流动相A与流动相B的体积比为20： 80， 等梯度洗脱； 流速为0.3～0.8mL/mi n； 高效液相色谱仪进样量 为5 μL； 采集时间为3mi n； 三重四极杆质谱仪的离 子化方式为 正离子电喷雾 离子源； 离子化扫描模式为多反应监测模式； 离子化电压为 4000～5500V， 气帘气为3 0～40psi， 气帘气温度为 400～600℃； 盐酸丙卡特罗离 子的分子量(m/ z)： 291.3； (4)计算盐酸丙卡特罗的残留量。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述的对照品为盐酸丙卡特 罗； 所述的标准溶 液， 每1mL含盐酸丙卡特罗对照品0.0 5～1.0ng。 3.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(1)和步骤(2)中， 所述的稀释剂为去 离子水。 4.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 用稀释剂对生产设备表面进行 冲洗， 25mL稀释剂冲洗 50cm2的生产设备表面， 依此类 推等比缩放。 5.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(3)中， 所述的高效液相 色谱仪， 色谱 条件如下： 色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 规格为4.6 ×50mm， 2.7μm； 色谱柱柱 温为35℃； 流动相A： 含0.05～0.2vt.％甲酸的水溶液； 流动相B： 乙腈； 流动相A与流动相B的 体积比为20： 80， 等梯度洗脱； 流速为0.4mL/min； 高效液相色谱仪进样量为5 μL； 采集时间为 3min。 6.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(3)中， 所述的三重四极杆质谱仪， 质 谱条件如下： 三重四极杆质谱仪的离子化方式为正离子电喷雾离子源； 离子化扫描模式为 多反应监测模式； 离子化电压为5000V； 气帘气为35psi； 气帘气温度为500℃； 盐酸丙卡特罗 离子的分子量(m/ z)： 291.3。 7.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 步骤(4)中， 所述的计算， 计算方法为标准 曲线法。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115097050 A 2一种盐酸 丙卡特罗生产设 备的清洁验证方 法 技术领域 [0001]本发明属于药品共线生产检测领域， 具体涉及一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁 验证方法。 背景技术 [0002]盐酸丙卡特罗化学名为5 ‑(1‑羟基‑2‑异丙氨基丁基) ‑8‑羟基喹诺酮盐酸盐， 为β 2 肾上腺素受体激动剂， 对支气管平滑肌的β 2肾上腺素受体有较高的选择性， 从而达到舒张 支气管平滑肌作用， 同时还具备一定的抗过敏作用及促进呼吸道纤毛运动， 其相关剂型主 要用于治疗支气管哮喘、 喘息性支气管炎、 伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、 慢性阻 塞性肺部疾病等。 [0003]清洁验证对于降低来自生产设备的药品污染的可能性有着重要作用。 合适的清洁 工艺可以持续充分除去生产设备上/系统中产品残留、 工艺残留和环境污染， 以使设备/系 统可以安全地生产后续产品(相同或不同产品)， 确保污染和交叉污染风险得到有效控制， 保障药品质量和患者 安全， 因此对产品残留量进行有效准确的监测非常有必要。 [0004]对于大多数化合物， 传统限度值(如1/1000最低日治疗剂量、 10ppm方法)相对于允 许日暴露量(Permitte d Daily Exposure,PDE)值是较低的， 但是对于某些抗生素类、 细胞 毒类抗肿瘤药物或 高活性产品， 传统限度值可能会超过PD E值， 而对于有 些可能共线生产的 产品， PDE值亦已经无法满足最严格的生产要求， 如果依旧采用传统方法设定的限值， 对患 者长期暴露可能起 不到充分保护。 [0005]盐酸丙卡特罗原料药及其相关制剂产品均为低剂量药物制剂， 其最大日治疗剂量 仅为100 μg， 其为高活性药物， 具有较低浓度下 呈现较强生理 活性的特 征。 [0006]目前， 关于盐酸丙卡特罗含量检测 方法的报道有很多， 典型的有 《中国药典》 2020 版二部收载的 《盐酸丙卡特罗片》 质量标准公开了盐酸丙卡特罗片 中盐酸丙卡特罗的含量 测定方法， 该法采用高效液相色谱法以高浓度磷酸盐及甲醇作为流动相， 使用紫外检测器 进行定量分析， 该方法的定量限仅能测定至20ng/ mL的浓度， 考虑到 盐酸丙卡特罗为高活性 药物， 如果依据最严格日治疗剂量进行计算(其限度值低于1ng/mL)， 上述方法显然已无法 有效检测出生产设备中的盐酸丙卡特罗的残留量， 无法用于生产设备的清洁验证。 [0007]结合国家药监局最新发布的 《药品共线生产质量管理指南(征求意见稿)》 相关技 术要求， 药品生产中亟需一种灵敏度更高的盐酸丙卡特罗含量检测方法用于盐酸丙卡特罗 生产设备的清洁验证以保证对 盐酸丙卡特罗残留量进 行有效准确的监测， 确保污染和交叉 污染风险得到有效控制。 发明内容 [0008]本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足， 提供一种盐酸丙卡特罗生产 设备的清洁验证方法， 采用液质联用(LCMS)法检测盐酸丙卡特罗含量， 可以有效排除基质 效应的干扰， 盐酸丙卡特罗的定量限浓度低至 0.01ng/mL。说　明　书 1/7 页 3 CN 115097050 A 3