(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210928790.4 (22)申请日 2022.08.03 (71)申请人 海南通用三洋药业有限公司 地址 570312 海南省海口市秀英区海力路8 号 (72)发明人 朱峰　邝素梅　李宏仁　程云峰　 傅超婷　王玉娟　 (74)专利代理 机构 北京汇智英财专利代理有限 公司 11301 专利代理师 张玮玮 (51)Int.Cl. G01N 30/02(2006.01) G01N 30/06(2006.01) G01N 30/34(2006.01) G01N 30/72(2006.01) (54)发明名称 一种维格列汀的残留溶剂检测方法 (57)摘要 本发明公开了一种维格列汀的残留溶剂检 测方法， 属于 药品检测领域， 采用液相色谱 ‑三重 四级杆质谱联用仪检测维格列汀的残留溶剂， 通 过限定液相色谱 ‑三重四级 杆质谱联用仪的色谱 检测条件和质谱检测条件， 可以准确检测出维格 列汀中的残留溶剂， 检测方法灵敏度高， 分离度 好。 权利要求书1页 说明书20页 附图12页 CN 115308325 A 2022.11.08 CN 115308325 A 1.一种维格列汀的残留溶剂检测方法， 其特征在于： 采用液相色谱 ‑三重四级杆质谱联 用仪检测维格列汀的残留溶剂。 2.根据权利要求1所述的一种维格列汀的残留溶剂检测方法， 其特征在于， 包括以下色 谱条件： 色谱柱为Agilent  Eclipse Plus phenyl‑Hexyl 5 μm， 4.6*150mm， 流动相A为0.1％ 甲酸水溶液， 流动相B为0.1％甲酸乙腈溶液， 柱温为40℃， 进样 体积为5 μl， 样品盘温度为15 ℃， 流速为0.5mL/mi n， 洗针液为甲醇： 水＝1： 1溶 液(V： V)， 梯度洗脱。 3.根据权利要求2所述的一种维格列汀的残留溶剂检测方法， 其特征在于梯度洗脱程 序为0min， 90％A， 10％B； 6min， 25％A， 75％B； 12min， 25％A， 75％B； 13min， 90％A， 10％B； 14min， 90％A， 10％B。 4.根据权利要求1所述的一种维格列汀的残留溶剂检测方法， 其特征在于， 包括以下质 谱条件： 电喷雾电离源(ESI)， 正离子检测模式(ESI+)， 扫描模式为正离子扫描(MRM)； 气帘 气30psi， 碰撞气9psi， 温度6 00℃， 离子化电压 5500V， 喷雾气5 0psi， 加热气45psi。 5.根据权利要求4所述的一种维格列汀的残留溶剂检测方法， 其特征在于， 在正离子检 测模式下， 选择m/z  207→180， 265→238， 225→208， 283.1 →238.1和207→70， 265→70， 225 →180， 283.1 →70.1作为检测离 子对。 6.根据权利要求1所述的一种维格列汀的残留溶剂检测方法， 其特征在于： 维格列汀的 残留溶剂包括(2S) ‑1‑(2， 2‑二氯乙酰基) ‑吡咯烷‑2‑甲腈(简称： IMP1)、 1 ‑(2‑碘代乙酰 基)‑吡咯烷‑2‑甲腈(简称： IMP2)、 (2S) ‑1‑(2， 2二氯乙酰基) ‑吡咯烷‑2‑甲酰胺(简称： IMP3)和1 ‑(2‑碘代乙酰基) ‑吡咯烷‑2‑甲酰胺(简称IMP4)。 7.根据权利要求6所述的一种维格列汀的残留溶剂检测方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： S1.L‑1000％溶液的制备： 取IMP  1、 IMP 2、 IMP 3和IMP 4对照品各10mg加10mL溶剂溶 解， 取0.3mL溶液稀释至10mL， 取稀释后的溶液0.2mL进 一步稀释至20mL， 得到浓度为300ng/ mL的IMP 1、 IMP 2、 IMP 3和IMP 4的L‑1000％溶液； S2.对照品溶液的制备： 取IMP  1、 IMP 2、 IMP 3和IMP 4的L‑1000％溶液各1.0mL， 加溶 剂进一步稀释至10mL， 摇匀， 得100％限度浓度均为30ng/mL的IMP  1、 IMP 2、 IMP 3和IMP 4 对照品溶 液； S3.灵敏度溶液的制备： 取IMP  1、 IMP 2、 IMP 3和IMP 4的L‑1000％溶液各0.2mL， 加溶 剂进一步稀释至10mL， 摇匀， 得20％限度浓度均为6ng/mL的IMP  1、 IMP 2、 IMP 3和IMP 4的 灵敏度溶 液； S4.样品溶液的制备： 精密称取20mg维格列汀样品， 加入10mL溶剂溶解， 摇匀， 得浓度为 2mg/mL的样品溶 液； S5.将对照品溶液和 样品溶液分别 采用液相色谱 ‑三重四级杆质谱联用仪进行检测， 得 到对照品溶 液和样品溶 液的色谱图数据； S6.通过对照品和样品的色谱图数据， 计算出样品中残留溶剂的量。 8.根据权利要求7所述的一种维格列汀的残留溶剂检测方法， 其特征在于所述溶剂为 甲醇和水混合物， 甲醇： 水＝1： 9(V： V)。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115308325 A 2一种维格列汀的残留溶剂检测方 法 技术领域 [0001]本发明涉及化学物质的检测方法， 尤其是维格列汀中残留溶剂的检测方法， 属于 药品检测领域。 背景技术 [0002]维格列汀是一种具有选择性、 竞争性、 可逆的DPP24抑制剂。 葡萄糖依赖性促胰岛 素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽21(GLP21)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素， 都具有肠 促胰岛素作用。 2型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损， 仅有GLP21能发挥促胰岛激素 分泌作用， 它通过作用于胰岛β 细胞膜上的受体， 促进胰岛素的分泌。 GLP21还可抑制胰高血 糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加 饱足感(抑制 食欲)。 DPP24与蛋白结合存在于许多组 织中， 如肾、 肝、 小肠膜的刷状边缘、 胰 管、 淋巴细胞、 内皮细胞， 其能通过水解GLP21的N端第 2位丙氨酸迅速使其失活。 维格列汀通过与DPP24结合形成DPP2 4复合物而抑制该酶的活性， 在提高GLP21浓度， 促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时， 降低胰高血糖素浓度， 从而降低血 糖， 且对体重无明显影响。 [0003]维格列汀(vildagliptin)化合物的化学式为( ‑)‑(2S)‑1‑[[(3‑羟基三环 [3.3.1.1[3,7]]硅烷 ‑1‑基)氨基]乙酰基]吡咯烷 ‑2‑甲腈。 在合成生产过程中会存在残留 溶剂的影 响， 主要是(2S) ‑1‑(2， 2‑二氯乙酰基) ‑吡咯烷‑2‑甲腈(简称： IMP1)、 1 ‑(2‑碘代乙 酰基)‑吡咯烷‑2‑甲腈(简称： IMP2)、 (2S) ‑1‑(2， 2二氯乙酰基) ‑吡咯烷‑2‑甲酰胺(简称： IMP3)和1 ‑(2‑碘代乙酰基) ‑吡咯烷‑2‑甲酰胺(简称IMP4)的残留可能会影响产品的质量， 因此为保 障高质量生产， 需要对维格列汀进行残留溶剂的检测， 目前针对维格列汀中各种 化学物质的各项检测方法， 还未能够准确、 灵敏地检测出维格列汀中的残留溶剂。 发明内容 [0004]本发明需要解决的技术问题是提供一种维格列汀的残留溶剂检测方法， 采用液相 色谱‑三重四级杆质谱联用仪检测维格列汀的残留溶剂。 本发明方法能够准确 地检测出维 格列汀的残留溶剂， 且灵敏度高， 分离度好。 [0005]为解决上述 技术问题， 本发明所采用的技 术方案是： [0006]一种维格列汀的残留溶剂检测方法， 采用液相色谱 ‑三重四级杆质谱联用仪检测 维格列汀的残留溶剂。 [0007]进一步地， 包括以下色谱条件： 色谱柱 为Agilent  Eclipse Plus phenyl‑Hexyl 5 μm， 4.6*150mm， 流动相 A为0.1％甲酸水溶液， 流动相B为0.1％甲酸乙腈溶液， 柱温为40℃， 进样体积为5 μl， 样品盘温度为15℃， 流速为0.5mL/min， 洗针液为甲醇： 水＝1： 1溶液(V： V)， 梯度洗脱。 [0008]进一步地， 梯度洗脱程序为0min， 90％A， 10％B； 6 min， 25％A， 75％B； 12min， 25％A， 75％B； 13mi n， 90％A， 10％B； 14mi n， 90％A， 10％B。 [0009]进一步地， 包括以下质谱条件： 电喷雾电离源(ESI)， 正离子检测模式(ESI+)， 扫描说　明　书 1/20 页 3 CN 115308325 A 3