(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210896314.9 (22)申请日 2022.07.28 (71)申请人 江苏新瑞药业有限公司 地址 226500 江苏省南 通市如皋市长江镇 粤江路7号 (72)发明人 王莉　印辉　曹恩清　何洪彬　 (74)专利代理 机构 北京天盾知识产权代理有限 公司 11421 专利代理师 李新林 (51)Int.Cl. C07D 257/04(2006.01) G01N 30/02(2006.01) (54)发明名称 一种缬沙坦杂质的控制方法 (57)摘要 本发明公开了一种缬沙坦杂质的控制方法, 涉及有机化学杂环化合物技术领域， 包括三苯基 氯化镍、 四氢呋喃溶剂、 邻氯苯腈、 氮气、 乙酸乙 酯、 盐酸溶液、 氢氧化钠浓度、 饱和盐水、 无水硫 酸钠、 异丙醇、 正己烷、 N ‑溴代丁二酰亚胺、 过氧 化二苯甲酰、 四氯化碳、 无水甲醇、 二氯亚砜、 无 水乙醚、 二异丙基乙胺、 二甲基甲酰胺、 一氯甲 基； 该缬沙坦杂质通过在制备合成缬沙坦的步骤 上， 在合成制备缬沙坦的配方中逐次控制合成反 应时间、 温度、 原材料占比份数， 以此控制缬沙坦 杂质种类及含量的生成， 解决了缬沙坦在原材料 上合成时， 遗留毒素杂质的问题， 实现减少了混 有杂质的缬沙坦 提纯去杂的反复工序的功能。 权利要求书3页 说明书9页 CN 115215813 A 2022.10.21 CN 115215813 A 1.一种缬沙坦杂质的控制方法， 其特征在于， 缬沙坦杂质从合成缬沙坦开始就控制的 步骤如下： S1、 首先在化学反应皿中放入摩尔比为1:1:3的三苯基氯化镍、 邻氯苯腈和氮气， 利用 玻璃棒搅拌， 用加热设备对反应皿加热到温度为48℃， 向反应皿中添加四氢呋喃溶液， 其中 三苯基氯化镍和四氢呋喃溶液的摩尔比为3:1， 让其充分反应， 反应时间范围为2 ‑3小时， 反 应结束后 冷却过滤， 在滤液中加入摩尔比范围为0.9:1 ‑1.1:1的乙酸乙酯和盐酸溶液进行 水解， 过滤水层， 在底层 有机物中加入摩尔比范围为0.9:1 ‑1.1:1的氢氧化钠和饱和盐水进 行清洗， 清洗后再加入无水硫酸钠进行干燥， 干燥时间为12 ‑24h， 干燥后过滤， 把滤液浓缩 蒸干后加入摩尔比为1:2的异丙醇和正己烷加热溶解、 冷却结晶得到2 ’一氰基一4一甲基联 苯， 其结构式为 S2、 另取反应皿， 放入摩尔比范围为10:9:1: 70‑11:8:1:68的2 ’一氰基一4一甲基联苯、 N‑溴代丁二酰亚胺、 过氧化二苯甲酰和四氯化碳， 搅拌反应时间范围为3 ‑4小时， 冷却至室 温25℃， 然后过滤、 把滤液进行浓缩析晶， 得到4 ’一溴甲基一2一氰基联苯， 其结构式为 S3、 然后投入摩尔比为1:5的L ‑缬氨酸和无水甲醇， 滴加入脱水剂二氯亚砜， 滴入时间 范围为6‑7小时， 其中滴入二氯亚砜的含量是无水甲醇投入量的十 分之一， 滴入充分反应后 保温20‑24h， 浓缩蒸发甲醇和酸性气体， 剩余溶液中加入 无水乙醚， 析出固体化合物放入冷 藏室冷却到温度为5℃再 过滤制备得到L‑缬氨酸甲酯盐酸盐， 其结构式为 S4、 然后把2 ’一氰基一4一甲基联苯、 L ‑缬氨酸甲酯盐酸盐、 二异丙基 乙胺及二甲基甲 酰胺放在反应器烧杯中， 加热温度到80℃， 不停搅拌让其反应时间范围为2 ‑4小时， 冷却到 室温下， 加入纯净水搅拌， 用一氯甲基提取合并成二氯甲基层， 浓缩到干， 加入无水乙醇溶 解， 缓慢滴加乙醇使得溶液PH值趋向PH＝2， 析出固体， 抽滤制得N ‑[2’一氰基一(联苯 ‑4‑ 基)一甲基] ‑L‑缬氨酸甲酯盐酸盐， 其结构式为 S5、 然后把制得的N ‑[2’一氰基一(联苯 ‑4‑基)一甲基] ‑L‑缬氨酸甲酯 盐酸盐中放入碳 酸钠、 二氯甲烷及戊酰氯， 加热到40℃， 恒温下充分反应时间10 ‑12h， 反应后用水、 盐酸分别 清洗溶液一次后， 再用水清洗溶液呈现中性， 在二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥， 干燥时间为 10‑12h， 采用蒸发法蒸掉溶剂， 得出N ‑[(2’一氰基一联苯 ‑4‑基)一甲基] ‑N‑戊酰‑L‑缬氨酸权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115215813 A 2甲酯， 其结构式为 S6、 再把N ‑[(2’一氰基一联苯 ‑4‑基)一甲基]‑N‑戊酰‑L‑缬氨酸甲酯、 叠氮化钠、 氯代 三丁基锡及二甲苯按照摩尔比范围1:1:1:1 ‑4:2:2:3添加到反应釜中， 加热到150℃进行回 流反应， 反应时间为36 ‑48h， 冷却到室温25℃， 加入和N ‑[(2’一氰基一联苯 ‑4‑基)一甲基 ]‑ N‑戊酰‑L‑缬氨酸甲酯相同质量的氢氧化钠溶液， 搅拌反应10 ‑12h， 静止分层， 把下层液体 分离出来， 缓慢加入盐酸， 直到溶液酸化至PH＝2， 析出固体， 再利用乙酸乙酯提取固体分 层， 乙酸乙酯溶解层用无水硫酸钠干燥， 干燥时间为10 ‑12h， 采用减压蒸干法， 蒸干乙酸乙 酯， 析出制得混有杂质的缬沙坦， 其结构式为 S7、 把混有杂质的缬沙坦取出加入乙酸乙酯溶液加热到65℃， 搅拌30 ‑40min， 趁热过 滤， 把滤液放入冷藏室冷却到温度为5℃析 出固体， 抽滤 得到缬沙坦和微 量缬沙坦杂质； S8、 最后把缬沙坦和微量缬沙坦杂质取出放入烧杯， 加入乙腈溶液稀释搅拌均匀后， 搅 拌时间为5 ‑10min， 稀释后溶液浓度范 围为0.05 ‑0.1μg/ml， 采用高效液相色谱法测量溶液 中缬沙坦杂质含量， 通过调整制备原料的浓度、 质量、 反应时间及加入溶剂采用的方法对缬 沙坦杂质的含量进行控制。 2.根据权利要求1所述的一种缬沙坦杂质的控制方法， 其特征在于： 缬沙坦及缬沙坦杂 质制备原材料包括三苯基氯化镍、 四氢呋喃溶剂、 邻氯苯腈、 氮气、 乙酸乙酯、 盐酸溶液、 氢 氧化钠浓度、 饱和盐水、 无水硫酸钠、 异丙醇、 正己烷、 N ‑溴代丁二酰亚胺、 过氧化二苯甲酰、 四氯化碳、 无水甲醇、 二氯亚砜、 无水乙醚、 二异丙基乙胺、 二甲基甲酰胺、 一氯甲基、 无水乙 醇、 二氯甲烷、 戊酰氯、 叠氮化钠、 氯代三 丁基锡、 二甲苯， 以及乙腈溶 液。 3.根据权利要求1所述的一种缬沙坦杂质的控制方法， 其特征在于： 在室温为25℃下， 三苯基氯化镍的纯度为99.9％， 四氢呋喃溶剂的密度为0.89g/cm3， 邻氯苯腈的密度为 1.18g/cm3， 氮气的密度为1.25g/L， 乙酸乙酯的密度0.902g/cm3， 盐酸溶液的浓度为20％， 氢 氧化钠溶液浓度为52％， 饱和盐水的浓度为26.4％， 无水硫酸钠摩尔质量为 142g/mol， 浓度 为0.2mol/L， 异丙醇的纯度为99％， 正己烷的浓度为180mg/cm3， N‑溴代丁二酰亚胺的密度 为2.097g/cm3， 过氧化二苯甲酰的密度1.16g/cm3， 浓度为0.1mg/cm3， 四氯化碳的浓度为 0.063mg/L， 无水甲醇的纯度为99.9％， 二氯亚砜的的密度为1.638g/cm3， 浓度为0.21m g/L， 无水乙醚的纯度为99.5％， 二异丙基乙胺的密度为0.776g/cm3， 纯度为99.9％， 二甲基甲酰 胺的纯度为99.9％， 一氯甲基的密度0.916g/cm3， 浓度为280mg/cm3， 无水乙醇的浓度为 98％， 二氯甲烷的密度1.325g/cm3， 纯度为99.5％， 戊酰氯的密度1.016g/cm3， 纯度为98％， 叠氮化钠的密度为1.846g/cm3， 浓度为0.02％， 氯代三丁基锡的密度为1.2g/cm3， 纯度为 99％， 二甲苯的浓度为278mg/L， 乙腈溶 液的密度为0.7 76g/cm3， 浓度为70mg/L。 4.根据权利要求1所述的一种缬沙坦杂质的控制方法， 其特征在于： 所述2 ’一氰基一4权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115215813 A 3