(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111283917.3 (22)申请日 2021.11.01 (66)本国优先权数据 202011190888.1 2020.10.3 0 CN (71)申请人 正大天晴药业 集团股份有限公司 地址 222062 江苏省连云港市郁州南路3 69 号 (72)发明人 朱善良　刘飞　刘彦龙　赵锐　 胡中元　李新路　臧海山　 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) C07C 59/265(2006.01) C07C 51/43(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01)A61K 31/496(2006.01) (54)发明名称 2-氨基吡啶衍 生物的新晶型及制备方法 (57)摘要 本发明属于药物 化学领域， 涉及2 ‑氨基吡啶 衍生物的新晶型及制备方法， 具体涉及5 ‑((R)‑ 1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基) ‑4'‑甲氧基‑ 6'‑((S)‑2‑甲基哌嗪 ‑1‑基)‑3,3'联吡啶 ‑6‑胺 的柠檬酸盐结晶及其制备方法， 更具体涉及5 ‑ ((R)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基) ‑4'‑甲氧 基‑6'‑((S)‑2‑甲基哌嗪 ‑1‑基)‑3,3'联吡啶 ‑6‑ 胺的柠檬酸盐的H型、 NH型和D型 结晶。 权利要求书2页 说明书15页 附图6页 CN 114437036 A 2022.05.06 CN 114437036 A 1.式Ia化合物的H型结晶， 其为水合物， 使用Cu  Kα辐射， 其X ‑射线粉末衍射图谱中， 以2 θ角度表示在约5.32、 7.73、 8.85、 14.53、 19.2 3度处有衍射峰， 进 一步在约5.32、 6.33、 7.73、 8.85、 11.66、 14.53、 15.51、 17.80、 19.23、 25.30和25.77度处有衍射峰， 进一步在约5.32、 6.33、 7.73、 8.85、 10.66、 11.66、 12.78、 14.53、 14.84、 15.20、 15.51、 15.66、 17.80、 19.23、 20.40、 20.69、 25.30、 25.77和27.21度处有衍射峰， 进一步在约5.32、 6.33、 7.73、 8.85、 10.66、 11.66、 12.78、 13.17、 14.53、 14.84、 15.20、 15.51、 15.66、 16.55、 17.80、 19.23、 20.40、 20.69、 21.45、 22.78、 23.25、 23.69、 24.55、 25.30、 25.77、 26.82、 27.21、 31.22和 36.06度处有衍射峰， 更进一步在约5.32、 6.33、 7.73、 8.85、 10.66、 11.66、 12.40、 12.78、 13.17、 14.53、 14.84、 15.20、 15.51、 15.66、 16.55、 17.80、 18.08、 19.23、 19.79、 20.40、 20.69、 21.45、 22.32、 22.78、 23.25、 23.69、 24.55、 25.30、 25.77、 26.82、 27.21、 27.86、 28.51、 28.98、 29.78、 30.34、 30.71、 31.22、 32.00、 32.50、 33.31、 33.96、 34.66、 35.14、 36.06、 36.48、 和37.5 6度处有衍 射峰， 2.根据权利要求1所述的H型结晶， 其特征在于， 含水量为2.5％～9.5％， 优选8％～ 9％。 3.根据权利 要求1或2所述的H型结晶， 其特征在于， 所述式I a化合物的H型结晶以3.5水 合物的形式存在。 4.式Ia化合物的NH型结晶， 其特征在于， 使用Cu  Kα辐射， 其X ‑射线粉末衍射图谱中， 以 2θ角度表示在约6.9 6、 13.92、 18.17、 和18.56度处有 衍射峰， 进 一步在约6.46、 6.9 6、 12.92、 13.37、 13.92、 18.17、 18.56和、 2 1.03度处有衍射峰， 进一步在约6.46、 6.96、 12.05、 12.92、 13.37、 13.92、 17.61、 18.17、 18.56、 20.56、 21.03、 24.55、 和25.46度处有衍射峰， 进一步在 约6.46、 6.96、 11.68、 12.05、 12.92、 13.37、 13.92、 15.89、 16.97、 17.61、 18.17、 18.56、 19.40、 20.56、 21.03、 22.45、 23.86、 24.55、 25.46、 28.19、 28.74、 和30.73度处有衍射峰， 更 进一步在约6.46、 6.96、 11.19、 11.68、 12.05、 12.92、 13.37、 13.92、 14.91、 15.89、 16.97、 17.61、 18.17、 18.56、 19.40、 20.56、 21.03、 21.60、 22.45、 23.86、 24.55、 25.46、 25.91、 28.19、 28.74、 3 0.73、 32.15、 32.5 5、 35.28、 和3 6.82度处有衍 射峰。 5.式Ia化合物的D型结晶， 其特征在于， 使用Cu  Kα辐射， 其X ‑射线粉末衍射图谱中， 以2 θ角度表示在约5.46、 6.28、 12.73、 19.89、 和25.14度处有衍射峰， 进一步在约5.46、 6.28、 11.44、 12.73、 13.86、 15.63、 19.53、 19.89、 22.20、 22.78、 23.48、 和25.14度处有衍射峰， 进 一步在约5.46、 6.28、 11.44、 11.65、 12.73、 13.86、 14.56、 15.63、 16.20、 16.82、 19.14、 19.53、 19.89、 22.20、 22.78、 23.48、 24.18、 24.59、 25.14、 26.02、 和28.19度处有衍射峰， 更 进一步在约5.46、 6.28、 10.99、 11.44、 11.65、 12.73、 13.86、 14.56、 15.63、 16.20、 16.82、 17.14、 17.72、 19.14、 19.53、 19.89、 20.82、 22.20、 22.78、 23.48、 24.18、 24.59、 25.14、 26.02、 28.19、 3 0.05、 31.54、 和34.0 3度处有衍 射峰。 6.权利要求1 ‑3任一所述的式Ia化合物的H型结晶、 权利要求4所述的式Ia化合物的NH权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114437036 A 2型结晶的制备方法， 所述方法包括如下步骤： (1)将式Ia化 合物的在溶剂中悬浮； (2)室温搅拌后过 滤； (3)干燥。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中的所述溶剂选自1,4 ‑二氧 六环、 丙酮、 硝基甲烷、 乙腈、 二甲基甲酰胺、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异 丁醇、 叔丁 醇、 水中的一种或多种， 优选硝基甲烷、 乙腈、 水中的一种或多种。 8.权利要求5所述的式Ia化 合物的D型 结晶的制备方法， 所述方法包括如下步骤： (1)于第一 容器中， 获得式Ia化 合物在第一溶剂中的溶 液； (2)于第二 容器中， 加入适 量的第二溶剂； (3)将敞口 的第一容器放置 于第二容器中， 且密封第二 容器； (4)室温静置， 至第一 容器中析 出固体； (5)取出第一容器， 过滤； (6)收集滤饼， 干燥。 9.根据权利要求8所述的制备方法， 其特征在于， 所述第一溶剂选自二甲基甲酰胺、 二 甲基乙酰胺、 N ‑甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 1,3 ‑二甲基‑2‑咪唑啉酮中的一种或多种， 优选二 甲基甲酰胺， 所述第二溶剂选自甲醇、 乙醇、 四氢 呋喃、 甲基叔丁醚、 丙酮、 正己烷、 甲乙酮、 四氯化碳、 丁酮、 甲苯、 正庚烷、 环己烷、 异丙醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷中的一种或多种， 优选 丙酮。 10.一种药物组合物， 其特征在于， 包含权利要求1 ‑3任一所述的式Ia化合物的H型结 晶、 或权利要求4所述的式Ia化合物的NH型结晶、 或权利要求5所述的式Ia化合物的D型结 晶。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114437036 A 3