(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111355508.X (22)申请日 2021.11.16 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113880859 A (43)申请公布日 2022.01.04 (73)专利权人 江西科技师 范大学 地址 330038 江西省南昌市红谷滩新区学 府大道589号 (72)发明人 徐珊　王林啸　周志辉　朱五福　 郑鹏武　潘青山　何洁　孙鑫　 杨飞逸　汤晟　 (74)专利代理 机构 北京东方盛凡知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11562 专利代理师 张换君(51)Int.Cl. C07D 495/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 18942 22 A,2007.01.10 CN 111732597 A,2020.10.02 CN 10726 6468 A,2017.10.20 CN 104086 562 A,2014.10.08 CN 105153190 A,2015.12.16 CN 10182785 3 A,2010.09.08 WO 2021127456 A1,2021.0 6.24 US 2004063690 A1,20 04.04.01 US 2004048850 A1,2004.03.11 审查员 吴姗姗 (54)发明名称 2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化 合物及其应用 (57)摘要 本发明涉及通式 Ⅰ所示的2‑芳基‑4‑芳甲胺 基嘧啶类化合物及其应用， 其中取代基X、 R1、 R2 具有在说明书中给出的含义。 本发 明还涉及通式 Ⅰ的化合物具有强的抑制EGFR激酶的作用， 并且 还涉及该类化合物及其药学上的剂型在制备治 疗由于EGFR激酶异常激活高表达所引 起疾病的 药物中的用途， 特别是在制备治疗和/或预防癌 症的药物中的用途。 权利要求书1页 说明书16页 CN 113880859 B 2022.06.21 CN 113880859 B 1.一种2‑芳基‑4‑芳甲胺基嘧啶类化合物， 其特征在于， 所述2 ‑芳基‑4‑芳甲胺基嘧啶 类化合物具体包括： 2.一种药物组合物， 包含权利要求1中的化合物作为活性成分以及药学上可接受的赋 型剂。 3.权利要求1中的化合物或权利要求2所述的药物 组合物在制备治疗和/或预防癌症的 药物中的应用。 4.权利要求1中的化合物或权利要求2所述的药物 组合物在制备治疗和/或预防肺癌的 药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113880859 B 22‑芳基‑4‑芳甲胺基嘧啶类化合物及其应用 技术领域 [0001]本发明还涉及新的2 ‑芳基‑4‑芳甲胺基嘧啶类的化合物 具有强的抑制EGFR激 酶的 作用， 并且还 涉及该类化合物及其药学上的剂型在制备治疗由于E GFR激酶异常激活高表达 所引起疾病的药物中的用途， 特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。 技术背景 [0002]癌症， 即恶性肿瘤， 能够使正常细胞的增殖和分化失去控制， 进行异常分裂， 并且 肿瘤具有浸润性和转移性等多种生物学上 的病理特征， 是一种严重危害人类健康的疾病。 据世界卫生组织(WHO)统计， 在2015年有880万患者死于癌症； 并且在未来20年内， 全球癌症 患者数量预计将剧增57％； 每年新增2200万癌症患者， 其死亡数量则增加至1300万。 目前， 肺癌已经成为了我国发病率和死亡率最高的癌症， 占癌症死亡总人数的35％。 其中， 非小细 胞肺癌(Non ‑Small Cell Lung Cancer,NSCLC)的患病人数约占肺癌总人数的86％， 五年生 存率不足15％。 [0003]研究表明， 超过50％原癌基因和癌基因产物具有蛋白酪氨酸激酶活性， 其异常表 达会导致肿瘤的发生， 并且与肿瘤的侵袭和转移、 新生血管的生成以及化疗抗性密切相关。 随着临床分析诊断手段的不断进步， 越来越多的临床数据表明， 蛋白酪氨酸激酶家族的 EGFR编码的原癌基因EGFR及其家族相关基因突变是造成肺癌患者， 尤其是NSCLC患者肿瘤 发生的主要原因。 因此， 以E GFR为靶点的药物研发成为了抗肿瘤药物研究的热点。 E GFR酪氨 酸激酶是一类分子量约为180kDa的跨膜糖蛋白， 位于细胞膜表面， 具有配体诱导的酪氨酸 蛋白激酶活性， 是ErbB家族( 主要包括四个亚族： ErbB1(HER1,EGFR)、 ErbB2、 ErbB3以及 ErbB4)成员之一。 EGFR信号通路在细胞的生长、 增殖和分化等生理过程 发挥重要的作用。 因 此EGFR家族成员具有举足轻重的地位， 已经成为了治疗癌症的首要也是主要的靶标， 尤其 是针对NSCLC的治疗。 通过抑制EGFR酪氨酸的激酶活性， 阻断其信号通路传导， 可有效抑制 肿瘤的生长 。 [0004]目前， 以EGFR为靶点的小分子抗肿瘤药物已经发展到了第四代EGFR抑制剂， 并且 前三代抑制剂已经有药物被批准上市， 如Osimertinib(Journal  of medicinal   chemistry,2014,57(20):8249 ‑8267.)和Olmutinib(Cancer  research,2014,74:LB ‑100.) 等(如下结构所示)。 尽管第三代EGFR抑制剂在临床上表现出良好的治疗效果， 但不可避免 的仍会发生通过三级突变获得的耐药性。 其中， EGFRC797S点突变被确定为第三代不可逆 的 EGFR抑制剂的最常见获得性耐药机制。 这种 突变， 干扰了不可逆的第三代EGFR抑制剂的共 价键形成， 从而导致耐药性的发生。 因此， 进一步报道了具有克服EGFRC797S突变能力的新一 代EGFR抑制剂， 如EAI045(Nature,2016,534(7605):129 ‑132.)和2 ‑(4‑((pyridin ‑3‑ ylmethyl)amino)quinazolin ‑2‑yl)phenol(Angewandte  Chemie International   Edition,2017,56(26):7634 ‑7638.)等(如 下结构所示)， 以及专利WO200880123789.2报道 的4‑吡唑基‑N‑芳基嘧啶 ‑2‑胺和4‑吡唑基‑N‑杂芳基嘧啶 ‑2‑胺衍生物， 尽管具有JANUS激 酶抑制剂活性， 可用于治疗与激酶活性相关的疾病包括免疫相关疾病、 皮肤障碍、 骨髓增生说　明　书 1/16 页 3 CN 113880859 B 3