(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111322195.8 (22)申请日 2021.11.09 (71)申请人 中国科学院南海 海洋研究所 地址 511458 广东省广州市南沙区海 滨路 1119号 申请人 南方海洋科学与工程广东省实验室 （广州） (72)发明人 李青连　鞠建华　梁智铖　李骏　 凌春耀　 (74)专利代理 机构 广州科粤专利商标代理有限 公司 44001 代理人 刘明星　朱聪聪 (51)Int.Cl. C07H 17/02(2006.01) A61K 31/7052(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/10(2006.01) A61P 35/02(2006.01) C12N 15/76(2006.01) C12N 15/54(2006.01) C12N 1/21(2006.01) C12R 1/465(2006.01) (54)发明名称 4’-N-demethyl-vicenistatin及其制备方 法和应用 (57)摘要 本 发 明 公 开 了 4 ’‑N‑d e m e t h y l ‑ vicenistatin及其制备方法和应用， 属于天然产 物技术领域。 本发明从S.parvus  SCSIO Mla‑ L010的N ‑甲基转移酶失活突变株SCSIO  Mla‑ L010/ΔvicG分离 得到N‑脱甲基vicenistatin衍 生物4’ ‑N‑demethyl ‑vicenistatin， 试验结果表 明， 4’ ‑N‑demethyl ‑vicenistatin对多种真菌和 细菌具有显著的抑制活性， 显示出其在抗感染药 物开发中的重要价值， 其中4 ’ ‑N‑demethyl ‑ vicenistatin对真菌白色念珠菌 的抗菌活性比 vicenistatin强2 ‑4倍， 显示出该结构衍生物具 有更好的成药潜力。 此外， 4 ’ ‑N‑demethyl ‑ vicenistatin还对多种癌细胞显示出较强的细 胞毒活性， 具有开发 成为抗肿瘤药物的潜力。 权利要求书2页 说明书9页 序列表1页 附图3页 CN 113912658 A 2022.01.11 CN 113912658 A 1.4’ ‑N‑demethyl ‑vicenistatin， 其特征在于， 结构如式(I)所示， 2.一种权利要求1所述的4 ’ ‑N‑demethyl ‑vicenistatin的制备方法， 其特征在于， 所述 的4’ ‑N‑demethyl ‑vicenistatin是从Streptomyces  parvus SCSIO Mla‑L010的N‑甲基转 移酶失活突变株SCSI O Mla‑L010/ΔvicG中分离得到， 所述Mla ‑L010/ΔvicG是将S.parvus   SCSIO Mla‑L010基因组的vicenistatin基因簇中N ‑甲基转移酶基因vicG失活而获得的， 所 述的vicG序列如SEQ  ID NO.1所示。 3.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： (1)制备N ‑甲基转移酶失活突变株SCSIO  Mla‑L010/ΔvicG的发酵培养物， 将发酵上清 液和菌丝体离心分离， 菌丝体用丙酮萃 取， 上清液用丁酮萃 取， 获得丙酮萃取液和丁酮萃 取 液， 然后通过减压浓缩萃取液后得到菌丝体浸膏和上清液浸膏， 将两个浸膏混合得到粗浸 膏； (2)将步骤(1)得到的粗浸膏用硅胶拌样并进行正相硅胶柱层析， 采用氯仿/甲醇体系 按以下体积比进行梯度洗脱： 100:0； 98:2； 9 6:4； 94:6； 92:8； 9:1； 8:2； 6:4； 5:5； 0:100， 顺序 得到Fr.A1～10共10个组分； 将组分氯仿/甲醇92:8； 9:1； 8:2； 6:4洗脱的Fr.A5～8合并， 通 过HPLC纯化， 得到所述的4 ’ ‑N‑demethyl ‑vicenistatin。 4.根据权利 要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中所述的通过HPLC纯化， 是以 甲醇为流动相， 采用Sephadex  LH‑20羟丙基葡聚糖凝胶色谱柱进行层析并收集目标组分， 利用半制备高效液相色谱和ODS色谱柱(250 ×10mm,5μm)， 按以下条件制备目标峰： CH3CN/ H2O(32:68， V/V， 含0.1％醋酸)体系等度洗脱25min， 流速2.5mL/min， 得到所述的4 ’ ‑N‑ demethyl ‑vicenistatin， tR＝14.1mi n。 5.权利要求1所述的4 ’ ‑N‑demethyl ‑vicenistatin在制备抗感染药物或抗肿瘤药物中 的应用。 6.一种抗感染药物， 其特征在于， 其含有权利要求1所述的4 ’‑N‑demethyl ‑ vicenistatin作为活性成分。 7.根据权利要求6所述的抗感染药物， 其特征在于， 所述的抗感染药物为抗金黄色葡萄 球菌(Staphylococcus  aureus)、 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin ‑resistant   Staphylococcus  aureus)、 藤黄微球菌(Micrococcus  luteus)、 枯草芽孢杆菌(Bacillus   subtilis)、 新生隐球菌(Cryp toccus neoforman s)， 幽门螺杆菌(H elicobacter  pylori)或 白色念珠菌(Candida  albicans)药物。 8.一种抗肿瘤药物， 其特征在于， 其含有权利要求1所述的4 ’‑N‑demethyl ‑ vicenistatin作为活性成分。 9.根据权利要求8所述的抗肿瘤药物， 其特征在于， 所述的抗肿瘤药物为抗乳腺癌、 肝权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113912658 A 2癌、 宫颈癌、 非小细胞肺癌、 结肠腺癌或白血病药物。 10.N‑甲基转移酶失活突变株SCSIO  Mla‑L010/ΔvicG在制备权利要求1所述的4 ’ ‑N‑ demethyl ‑vicenistatin中的应用， 所述SCSIO  Mla‑L010/ΔvicG是将S.parvus  SCSIO  Mla‑L010基因组的vicenistatin基因簇中N ‑甲基转移酶基因vicG失活而获得的， 所述的 vicG序列如SEQ  ID NO.1所示。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113912658 A 3