(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111306309.X (22)申请日 2021.11.05 (71)申请人 北京航空航天大 学 地址 100191 北京市海淀区学院路37号 (72)发明人 史微　张靖　宋笑语　 (74)专利代理 机构 北京隆源天恒知识产权代理 有限公司 1 1473 代理人 陈国军 (51)Int.Cl. A61K 31/427(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/4188(2006.01) (54)发明名称 ADAMTS5抑制剂用于治疗胶质母细胞瘤的用 途 (57)摘要 本发明涉及ADAMTS5抑制剂用于治疗胶质母 细胞瘤的用途， 以及ADAMTS5抑制剂与替莫唑胺 (TMZ)联合用药物及其用于治疗胶质母细胞瘤的 用途。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 114010634 A 2022.02.08 CN 114010634 A 1.ADAMTS5抑制剂在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的用途。 2.根据权利要求1所述的用途， 其中， 所述ADAMTS5抑制剂为式1表示的化 合物， 3.ADAMTS5抑制剂与替莫唑胺联合用药物在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的用 途。 4.根据权利要求3所述的用途， 其中， 所述ADAMTS5抑制剂为式1表示的化 合物， 5.根据权利要求3或4所述的用途， 其中， ADAMTS5抑制剂与替莫唑胺的用量比为1:5 ‑ 20。 6.根据权利要求 4所述的用途， 其中， 式1表示的化 合物与替莫唑胺的用量比为1:10 。 7.一种治疗胶质母细胞瘤的联合用药物， 其特征在于， 包括式1表示的化合物与替莫唑 胺， 8.根据权利要求7所述的治疗胶质母细胞瘤的联合用药物， 其中， 式1表示的化合物与 替莫唑胺的用量比为1:5 ‑20。 9.根据权利要求8所述的治疗胶质母细胞瘤的联合用药物， 其中， 式1表示的化合物与 替莫唑胺的用量比为1:10 。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114010634 A 2ADAMTS5抑制剂用于治疗胶质母细胞瘤的用途 技术领域 [0001]本发明涉及ADAMTS5抑制剂用于治疗胶质母细胞瘤的用途， 以及ADAMTS5抑制剂与 替莫唑胺(TMZ)联合用药物及其用于治疗胶质母细胞瘤的用途。 背景技术 [0002]细胞外基质(ECM)蛋白被大量蛋白酶分解代谢， 其中大多数属于 “基质金属蛋白 酶”(MMP)、“A型溶栓蛋白和金属蛋白酶 ”(ADAM)以及 “A型溶栓蛋 白和金属蛋白酶与血小板 反应蛋白基序 ”(ADAMTS)。 这三个家族属于锌蛋白酶家族， 它是zincins家族的一个亚群。 通 过调节MMP活性作为癌症治疗的一部分是很难实现的， MMP和其他蛋白酶促进ECM的降解， 从 而促进侵袭(例如， 促进去黏附作用)， 白血病细胞分泌的MMP ‑2和MMP‑9增加血脑屏障的通 透性， 从而促进其侵入中枢神经系统(Feng,S.,Cen,J.,Huang,Y.,Shen,H.,Yao,L.,Wang, Y.,Chen,Z.Matrix  metalloproteinase ‑2and‑9secreted  by leukemic  cells increase   the pe rm ea bi li ty  of blo od –bra i n ba r rie r  by d is ru pti ng   tightjunctionproteins.PLoS  One 6,e20599(2011))。 这些作用提示， 抗癌治疗应包括 MMPI。 然而， 基质金属蛋白酶也能抑制血管生成。 例如， MMP ‑9分别通过纤溶酶和IV型胶原、 XVIII型胶原的切割介导抗血管生 成蛋白血管抑制素、 肿瘤抑制素和内皮抑制素的形成。 因 此， 在癌症治疗中使用MMPI或其他蛋白酶拮抗剂或激动剂要求药物具有高度的特异性， 并 以适当的时空方式使用。 [0003]第一批研究用于治疗癌症的羟基化合物是Marimastat(BB ‑2516)和batimastat (BB‑94)(Patil,V.,Gupta,S.Structure –activity  relationship  studies  of  hydroxamic  acids as matrix metalloproteinase  inhibitors.Springer:Beilin, 2013)。 Marimastat已经在I、 II和III期试验 中进行了多次测试， 主要用于治疗不同类型的 癌症， 其中包括胶质瘤。 然而， 总的来说， 使用mar imastat治疗最多有中等程度的积极作用， 并伴有严重的副作用(关节和肌腱疼痛)(Groves,M.D.et  al.Phase  II trial of  temozolomide  plus the matrix metalloproteinase  inhibitor,marimastat,in   recurrent  and progressive  glioblastoma  multiforme.JClin  Oncol 20,1383‑1388 (2002)； Groves,M.D.et  al.Phase  II trial of temozolomide  plus marimastat  for  recurrent  anaplastic  gliomas:a  relationship  among efficacy,joint  toxicity and  anticonvulsant  status.J  Neurooncol  80,83‑90(2006)； Larson,D.A.et  al.Phase  II  study of high central dose Gamma Knife radiosurgery  and marimastat  in  patients  with recurrent  malignant  glioma.Int  JRadiat Oncol Biol Phys 54,1397‑ 1404(2002)； Levin,V.A.et  al.Randomized,double ‑blind,placebo ‑controlled  trial  of marimastat  in glioblastoma  multiforme  patients  following  surgery and  irradiation.J  Neurooncol  78,295‑302(2006))。 Bati mastat也在一些第一和第二阶段的 试验中进行了测试。 然而， 这种化合物不能口服(Mac aulay,V.M.et  al.Phase  I study of  intrapleural  batimastat(BB ‑94),a matrix metalloproteinase  inhibitor,in  the 说　明　书 1/5 页 3 CN 114010634 A 3