(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111306422.8 (22)申请日 2021.11.05 (66)本国优先权数据 202011225900.8 2020.1 1.05 CN 202110480100.9 2021.04.3 0 CN (71)申请人 武汉人福创新药物研发中心有限公 司 地址 430075 湖北省武汉市东湖新 技术开 发区高新大道6 66号C7栋70 5-2室 申请人 人福医药集团股份公司 (72)发明人 张学军　常少华　叶大炳　雷四军　 王永刚　刘勇　孙红娜　杨俊　 李莉娥　(74)专利代理 机构 北京知帆远景知识产权代理 有限公司 1 1890 专利代理师 肖阳 (51)Int.Cl. C07D 403/04(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 CD73抑制剂及其应用 (57)摘要 本发明提出了一种有效抑制CD73活性的新 化合物， 其为式I所示化合物、 其互变异构体、 立 体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐 或前药， 其制备方法， 以及其在制备药物中的用 途。 权利要求书8页 说明书71页 附图1页 CN 114437039 A 2022.05.06 CN 114437039 A 1.式I所示化合物、 其互变异构体、 立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐 或前药： 其中， R1选自 其中Ra独立地选 自下列取代基： 氢、 C1‑C6烷基、 C3‑C6环烷基、 5 ‑8元芳基、 5 ‑8元杂芳基、 4 ‑8元杂环烷基、 或、 被1‑5个相同或不同的卤素取代的C1‑C6烷基； 所述的5 ‑8元杂芳基中， 杂原子选自N、 S、 O和 P 中的一种或多种， 杂原子数为1 ‑3个； 所述的4 ‑8元杂环烷基中， 杂原子选自N、 S、 O和P中的一 种或多种， 杂原子数为1 ‑3个； 所述的4 ‑8元杂环烯基中， 杂原子选自N、 S、 O和P中的一种或多 种， 杂原子数为1 ‑3个； R2选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 未取代或被Rb取代的C1‑C6烷基、 未取代或被 Rb取代的 C1‑C6烷基‑O‑、 未取代或被Rb取代的C1‑C6烷基‑S‑、 未取代或被Rb取代的5‑8元芳基、 未取代 或被Rb取代的5‑8元杂芳基、 未取代或被Rb取代的4‑8元杂环烷基、 未取代或被Rb取代的4‑8 元杂环烯基、 或、 未取代或被Rb取代的C2‑C6烯基； 被Rb取代的C1‑C6烷基中、 被Rb取代的C1‑C6 烷基‑O‑中、 被Rb取代的C1‑C6烷基‑S‑中、 被Rb取代的5‑8元芳基中、 被Rb取代的5‑8元杂芳基 中、 被Rb取代的4‑8元杂环烷基中、 被Rb取代的4‑8元杂环烯基中、 或、 被Rb取代的C2‑C6烯基 中， 所述的Rb取代为一个或多个取代， 所述的Rb各自独立地选自下列取代基： 卤素、 羟基、 氰 基、 氨基、 C1‑C6烷基、 C3‑C6环烷基、 C1‑C6烷基‑O‑； 当取代基为多个 时， 所述的取代基相同或 不同； 所述的未取代或被Rb取代的5‑8元杂芳基中， 杂原子选自N、 S、 O和P中的一种或多种， 杂 原子数为1 ‑3个； 所述的未取代或被Rb取代的4‑8元杂环烷基中， 杂原子选 自N、 S、 O和P 中的 一种或多种， 杂原子数为1 ‑3个； 所述的未取代或被Rb取代的4‑8元杂环烯基中， 杂 原子选自 N、 S、 O和P中的一种或多种， 杂原子数为1 ‑3个。 2.式I所示化合物、 其互变异构体、 立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐 或前药： 其中， R1选自 其中Ra独立地选自下列取 代基： 氢、 C1‑C6烷基、 C3‑C6环烷基、 5 ‑8元芳基、 5 ‑8元杂芳基、 4 ‑8元杂环烷基、 或、 被 1‑5个相 同或不同的卤素取代的C1‑C6烷基； 所述的5 ‑8元杂芳基中， 杂原子选自N、 S、 O和P中的一种或 多种， 杂原子数为1 ‑3个； 所述的4 ‑8元杂环烷基中， 杂原子选自N、 S、 O和P中的一种或多种，权　利　要　求　书 1/8 页 2 CN 114437039 A 2杂原子数为1 ‑3个； 所述的4 ‑8元杂环烯基中， 杂原子选自N、 S、 O和P中的一种或多种， 杂原子 数为1‑3个； R2选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 未取代或被Rb取代的C1‑C6烷基、 未取代或被 Rb取代的 C1‑C6烷基‑O‑、 未取代或被Rb取代的C1‑C6烷基‑S‑、 未取代或被Rb取代的5‑8元芳基、 未取代 或被Rb取代的5‑8元杂芳基、 未取代或被Rb取代的4‑8元杂环烷基、 未取代或被Rb取代的4‑8 元杂环烯基、 或、 未取代或被Rb取代的C2‑C6烯基； 被Rb取代的C1‑C6烷基中、 被Rb取代的C1‑C6 烷基‑O‑中、 被Rb取代的C1‑C6烷基‑S‑中、 被Rb取代的5‑8元芳基中、 被Rb取代的5‑8元杂芳基 中、 被Rb取代的4‑8元杂环烷基中、 被Rb取代的4‑8元杂环烯基中、 或、 被Rb取代的C2‑C6烯基 中， 所述的Rb取代为一个或多个取代， 所述的Rb各自独立地选自下列取代基： 卤素、 羟基、 氰 基、 氨基、 C1‑C6烷基、 C3‑C6环烷基、 C1‑C6烷基‑O‑； 当取代基为多个 时， 所述的取代基相同或 不同； 所述的未取代或被Rb取代的5‑8元杂芳基中， 杂原子选自N、 S、 O和P中的一种或多种， 杂 原子数为1 ‑3个； 所述的未取代或被Rb取代的4‑8元杂环烷基中， 杂原子选 自N、 S、 O和P 中的 一种或多种， 杂原子数为1 ‑3个； 所述的未取代或被Rb取代的4‑8元杂环烯基中， 杂 原子选自 N、 S、 O和P中的一种或多种， 杂原子数为1 ‑3个。 3.根据权利要求1或权利要求2所述的如式I所示的化合物、 其互变异构体、 立体异构 体、 水合物、 溶剂化物、 药 学上可接受的盐或前 药， 其特征在于， 当Ra为C1‑C6烷基时， 所述C1‑C6烷基为C1‑C4烷基， 较佳地为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基或异丁基； 和/或， 当Ra为被1‑5个相同或不同的卤素取代的C1‑C6烷基时， 所述C1‑C6烷基为C1‑C4烷 基， 较佳地 为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正 丁基或异丁基； 和/或， 当Ra为被1‑5个相同或不同的卤素取代的C1‑C6烷基时， 所述卤素为F、 Cl、 Br 或I， 较佳地为F或Cl； 和/或， 当Ra为被1‑5个相同或不 同的卤素取代的C1‑C6烷基时， 所述卤素取代的数量为 1、 2或3个， 较佳地 为3个； 和/或， 当Ra为C3‑C6环烷基时， 所述的C3‑C6环烷基独立地为环丙基、 环丁基、 环戊基 或环 己基， 较佳地 为环丙基； 和/或， 当Ra为5‑8元芳基时， 所述的5 ‑8元芳基独立地为苯基或萘基， 较佳地 为苯基； 和/或， 当Ra为5‑8元杂芳基时， 所述的5 ‑8元杂芳基独立地为吡咯、 吡唑、 三氮唑、 呋喃、 噁唑、 噻吩、 噻 唑、 吡啶、 吡嗪或嘧啶， 较佳地 为吡唑、 呋喃、 噻吩或吡啶； 和/或， 当Ra为4‑8元杂环烷基时， 所述的4 ‑8元杂环烷基独立地为氮杂环丁烷、 氧杂环丁 烷、 四氢吡咯烷基、 四氢 呋喃基、 六氢吡喃或四氢 ‑2H‑硫吡喃1,1‑二氧化物， 较佳地为氮杂 环丁烷或氧杂环丁 烷； 和/或， 当Ra为4‑8元杂环烯基时， 所述的4 ‑8元杂环烯基独立地为二氢吡啶基、 四氢吡啶 基、 四氢嘧啶基、 吡咯啉基、 咪唑啉基、 吡唑啉基、 二氢咪唑基、 二氢吡唑基、 二氢噁唑基、 二 氢噁二唑基、 二氢噻唑基、 二氢异噻唑基、 二氢噻吩基、 二氢吡咯基、 3,4 ‑二氢‑2H‑吡喃基、 二氢呋喃基、 二氢吡嗪基、 二氢嘧啶基或氟代二氢呋喃基， 较佳地为1,2,3,4 ‑四氢吡啶基、 1,2‑二氢吡啶基、 1,4 ‑二氢吡啶基、 1,2,3,6 ‑四氢吡啶基、 3,4 ‑二氢‑2H‑吡喃基或二氢呋喃 基。权　利　要　求　书 2/8 页 3 CN 114437039 A 3