(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111436290.0 (22)申请日 2021.11.29 (71)申请人 江苏省人民医院 （南京医科 大学第 一附属医院） 地址 210000 江苏省南京市 鼓楼区广州路 300号 (72)发明人 金晖　卢雪莹　李建勇　伍紫娟　 (74)专利代理 机构 南京业腾知识产权代理事务 所(特殊普通 合伙) 32321 代理人 李静 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 cGAS抑制剂在制备治疗T细胞淋巴瘤的药物 中的应用 (57)摘要 本发明公开了cGAS抑制剂在制备治疗T细胞 淋巴瘤的药物中的应用， 发明人通过实验研究发 现： cGAS抑制剂在0.01～10μM浓度范围内可有 效杀伤TCL细胞并表现出药物浓度依赖性， 通过 抑制TCL细胞中UIMC1(RAP80)的表 达， 减弱UIMC1 (RAP80)对肿瘤细胞DNA损伤的修复， 可以增加细 胞对药物的敏 感性， 诱导TCL细胞凋亡。 本发明为 临床T细胞淋巴瘤的治 疗提供了一种新的方案 。 权利要求书1页 说明书4页 附图4页 CN 114306606 A 2022.04.12 CN 114306606 A 1.cGAS抑制剂在制备治疗T细胞淋巴瘤的药物中的应用。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的T细胞淋巴瘤为T淋巴母细胞淋巴瘤或 皮肤T细胞淋巴瘤。 3.如权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述cGAS抑制剂为RU.521。 4.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述药物中， cGAS抑制剂的作用浓度为0.01 ～10 μM。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114306606 A 2cGAS抑制剂在制备治疗T细胞淋巴瘤的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及cGAS抑制剂在制备治疗T细胞淋巴瘤的 药物中的应用。 背景技术 [0002]淋巴瘤是一种 发病率很高的恶性血液疾病， 根据病理学特点， 分为霍奇金淋巴瘤 及非霍奇金淋巴瘤两大类， 其中非霍 奇金淋巴瘤最常见， 约占总发病率的  80％‑90％。 T细 胞淋巴瘤(T  cell lymphoma， TCL)是起源于T淋巴细胞异常增生的恶性肿瘤， 可原发于淋巴 结、 结外组织或皮肤。 TCL发病率低， 约占非霍奇金淋巴瘤的10 ‑15％。 TCL包括T淋巴母细胞 淋巴瘤(T  lymphoblastic  lymphoma,  T‑LBL)、 皮肤型T细胞淋巴瘤(cutaneous  T‑cell  lymphoma,CTCL)和外周T  细胞淋巴瘤(Periph eral T‑cell lymphoma,PTCL)等。 T细胞淋巴 瘤是一种具有高度侵袭性及异质性的疾病， 在基因改变、 临床特征、 形态学表现、 治疗反应 和预后方面均存在差异。 除了ALK+的间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic  large cell lymphoma， ALCL)外， 大多数T细胞淋巴瘤预后较差， 目前一线治疗CHOP(环磷酰胺+多柔比星 +长春新碱+泼尼松)样方案对T细胞淋巴瘤有效， 但仍存在较高失败率和复发率等问题。 因 此需要不断探索C HOP样方案联合 新型靶向药物以提高疗效。 [0003]组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)是一组参与基因表达表观遗传调控的酶。 通过去除组蛋 白中的乙酰基， 从而调节染色质结构并 改变转录因子对其目标DNA序列的可及性， 其抑制剂 (HDACi)能够增加组蛋白和其他蛋白质的乙酰化， 诱导染色质结构的变化， 促进肿瘤抑制基 因的表达， 细胞凋亡， 并因此具有抗肿瘤活性。 自2006年以来， 多种HDACi被FDA批准应用于T 细胞淋巴瘤的治疗， 该类药物可提高疾病总体缓解率， 然而生物利用度差及本身药物耐药 问题导致治疗失败及复发率高等问题 仍无法改善。 CD30(肿瘤坏死因子受体超家族， 成员8； TNFRSF8)  是一种跨膜蛋白， 属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族。 其单抗brentuximab vedotin的临床试验表明， 联合CHOP治疗相比CHOP方案总体生存率(OR)升高， 但仅对CD30+T 细胞淋巴瘤患者有效， 因此应用范围缩小。 双表观药物(西达本胺及阿扎胞苷)在复发或难 治性(relapse d or refractory,R/R)TCL患者的治疗中显示出一定的疗 效， 然而治疗后 早 期进展的患者预后不佳。 另外， PI3K  抑制剂等靶向药物及与PD ‑1抑制剂等药物的联合使用 也在治疗TCL有一定的疗效。 尽管目前各种靶向药及免疫治疗等为TCL患者提供了更多的选 择， 但是仍有部分TCL患者出现耐药、 复发难治， 所以需要探索新的治疗策 略和治疗方案来 进一步提高TCL患者的临床疗效。 [0004]研究发现， cGAS抑制剂RU.521可通过阻断STING降低组织蛋白酶B的表达， 降低Bax 和caspase3的表达， 减少缺血缺氧后的组织损伤； RU.521可以减轻炎症反应， 减轻氧化应激 引起的损伤， 通过增加脓毒症小鼠心脏中Sirt3的表达， 从而起到保护心脏的作用； RU.521 抑制cGAS可减轻小鼠烟曲霉菌角膜炎的严重程度； 使用RU.521进行c GAS的药理抑制可减少 培养中特发性肺纤维化中肺泡上皮细胞的衰老， 并减弱依托泊苷诱导的DNA损伤而诱发的 正常供者的肺泡上皮细胞的衰老。 这些证据表明RU.521在抑制cGAS、 减轻炎症及免疫方面说　明　书 1/4 页 3 CN 114306606 A 3