(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111306841.1 (22)申请日 2021.11.05 (71)申请人 山东第一医科 大学附属省立医院 （山东省立医院） 地址 250021 山东省济南市槐荫区经五纬 七路324号 (72)发明人 周香香　王欣　蔡怡勍　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 代理人 宋海海 (51)Int.Cl. A61K 31/4025(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 PD-1抑制剂联合ST ING激动剂在肿瘤治疗中 的应用 (57)摘要 本发明提供PD ‑1抑制剂联合S TING激动剂在 肿瘤治疗中的应用， 属于医药技术领域。 本发明 通过研究发现， PD ‑1抑制剂(BMS1166)与ST ING激 动剂(DMXAA)均能有效抑制DLBCL细胞增殖。 DMXAA诱导cGAS/S TING通路的活化， 促进DLBCL细 胞高表达STING。 STING表达增高可促进PD ‑L1的 表达， 进而增强BMS1166对细胞活性的抑制。 因 此， BMS1166与DMXAA联用可产生协同作用， 发挥 更显著的抗肿瘤作用。 本发明为增强PD ‑1抑制剂 在DLBCL中的治疗反应、 优化PD ‑1抑制剂的治疗 方案提供了的技 术支持。 权利要求书1页 说明书6页 附图4页 CN 114159429 A 2022.03.11 CN 114159429 A 1.PD‑1抑制剂联合STI NG激动剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。 2.如权利要求1所述应用， 其特征在于， 所述PD ‑1抑制剂为BMS1166； 所述STING激动剂 为DMXAA。 3.如权利要求1所述应用， 其特征在于， BMS1166与DMXAA的浓度比为1 ‑10： 80‑100， 优选 为6： 88.56。 4.一种药物组合物， 其特 征在于， 其活性成分包 含BMS1166和DMXAA。 5.如权利要求4所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物具有治疗弥漫大B细 胞淋巴瘤的作用， 具体表现为： 1)抑制弥 漫大B细胞淋巴瘤 细胞活性； 2)抑制弥 漫大B细胞淋巴瘤 细胞增殖。 6.如权利要求4所述的药物组合物， 其特征在于， 所述BMS1166与DMXAA的浓度比为1 ‑ 10： 80‑100， 优选为6： 8 8.56。 7.一种药物制剂， 其特征在于， 所述药物制 剂由权利要求4 ‑6任一项所述药物组合物和 一种或多种药 学上或食品学 上可接受的辅料组成。 8.如权利要求7 所述药物制剂， 其特 征在于， 所用辅料为固态或液态。 9.一种治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的方法， 其特征在于， 所述方法包括： 向受试者施用权 利要求4‑6任一项所述药物组合物和/或权利要求7或8所述药物制剂。 10.如权利要求9所述方法， 其特 征在于， 所述受试者包括哺乳动物； 优选为人。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114159429 A 2PD‑1抑制剂联合STING激动剂在肿瘤治疗中的应用 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体涉及PD ‑1抑制剂联合STING激动剂在肿瘤治疗中 的应用。 背景技术 [0002]公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解， 而不必然 被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技 术。 [0003]弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一类具有高度侵袭性和异质性 的非霍奇金淋巴瘤 (NHL)， 是成人B ‑NHL最常见的亚型， 预后较差。 尽管新型免疫治疗明显改善了患者的治疗效 果及预后， 仍有30％ ‑40％的患者因初治难治、 化疗耐药或缓解后复发而不能治愈， 一线治 疗后进展时的中位生存(OS)小于1年。 临床研究发现， 一线化疗联合靶向治疗、 靶向治疗联 合免疫治疗等联合治疗 方案能有效 改善DLBCL患者的治疗效果及预后， 为DLBCL的治疗提供 了新的策略。 [0004]前期研究发现， 程序性死亡蛋白 ‑1(PD‑1)及配体(PD ‑L1)的免疫疗法在晚期肿瘤 包括血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著的疗效。 该疗法通过阻断PD ‑1/PD‑L1信号通 路， 恢复细胞毒性T细胞的抗肿 瘤活性， 从而增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤效果。 目前， PD ‑1 抑制剂已获批用于淋巴瘤的治疗， 包括经典型霍奇金淋巴瘤、 原发纵隔B细胞淋巴瘤、 T细胞 淋巴瘤以及DLBCL等。 然而， PD ‑1抑制剂治疗DLBCL的疗效有限， 客观缓解率不足50％。 因此， 增强PD‑1抑制剂在DLBCL中的治疗反应、 优化PD ‑1抑制剂的治疗 方案， 是PD ‑1抑制剂研究的 重点。 [0005]环GMP‑AMP合酶(cGAS)/干扰素基因刺激蛋白(STING)通路是固有免疫中重要的调 节通路， 可通过调节干扰素通路、 促进细胞 因子分泌或诱导细胞死亡等方式， 发挥抗肿瘤作 用。 STING是cGAS/STING通路中的关键分子， 是肿瘤免疫治疗领域的新兴研究热点。 STING激 动剂是一类小分子化合物， 用于特异性激动STING。 目前， PD ‑1抑制剂联合STING激动剂在 DLBCL中的应用尚无研究报道。 发明内容 [0006]针对现有技术存在的不足， 本发明提供PD ‑1抑制剂联合STING激动剂在肿瘤治疗 中的应用， 所述肿 瘤具体为弥漫大B细胞淋巴瘤。 本发明针对PD ‑1抑制剂在DLBCL中治疗反 应率较低的问题， 旨在通过PD ‑1抑制剂联合STING激动剂的治疗方案， 增强PD ‑1抑制剂在 DLBCL中的疗效， 为DLBCL患者 提供新的治疗策略。 [0007]具体的， 本发明涉及以下技 术方案： [0008]本发明的第一个方面， 提供PD ‑1抑制剂联合STING激动剂在制备肿瘤治疗药物中 的应用。 [0009]根据本发明， “治疗”的概念表示任一适用于治疗肿瘤及相关疾病的措施， 或者对说　明　书 1/6 页 3 CN 114159429 A 3