(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111354419.3 (22)申请日 2021.11.16 (71)申请人 中国科学院合肥物质科 学研究院 地址 230031 安徽省合肥市蜀山湖路3 50号 (72)发明人 洪波　孙飞龙　 (74)专利代理 机构 合肥天明专利事务所(普通 合伙) 34115 代理人 张梦媚 (51)Int.Cl. G01N 33/68(2006.01) A61K 31/145(2006.01) A61K 33/243(2019.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 Smad3蛋白作为卵巢癌抗顺铂耐药新靶点的 应用 (57)摘要 本发明公开了一种Smad3蛋白作为卵巢癌抗 顺铂耐药新靶点的应用。 目前针对Smad3蛋白与 卵巢癌的关系、 及卵巢癌中顺铂耐药机制的关系 尚未见研究。 为了明确卵巢癌患者顺铂耐药的机 制， 为卵巢癌患者提供更明确的治疗策略和药 物， 本发明获得了调控顺铂敏感性的新分子靶 标 Smad3蛋白， 表明Sma d3蛋白作为卵巢癌抗顺铂耐 药新靶点的应用。 本发明采用双硫仑与顺铂联合 应用于治疗卵巢癌， 治疗效果优于单独的顺铂治 疗效果。 权利要求书1页 说明书9页 附图10页 CN 114280308 A 2022.04.05 CN 114280308 A 1.Smad3蛋白作为 新靶点在增强卵巢癌顺铂敏感性中的应用。 2.一种增强卵巢癌顺铂敏感性的联用药物组合物， 其特征在于， 所述联用药物组合物 包括双硫 仑和顺铂。 3.如权利要求2所述的联用药物 组合物， 其特征在于， 所述双硫仑和顺铂的摩尔比为1： 2.5‑10。 4.如权利要求3所述的联用药物 组合物， 其特征在于， 所述双硫仑和顺铂的摩尔比为1： 2.5。 5.如权利要求3所述的联用药物 组合物， 其特征在于， 所述双硫仑和顺铂的摩尔比为1： 5。 6.如权利要求3所述的联用药物 组合物， 其特征在于， 所述双硫仑和顺铂的摩尔比为1： 10。 7.一种治疗卵巢癌药物， 其特征在于， 包括如权利要求2 ‑6任一项所述的联用药物 组合 物。 8.如权利要求7所述的治疗卵 巢癌药物， 其特征在于， 所述治疗卵 巢癌药物为克服顺铂 耐药性卵巢癌药物。 9.如权利要求7所述的治疗卵 巢癌药物， 其特征在于， 所述治疗卵 巢癌药物还包括药学 上可接受的辅料。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114280308 A 2Smad3蛋白作 为卵巢癌抗顺铂耐药新靶点的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及Smad3蛋白作为新靶点在增强卵巢癌顺 铂敏感性中的应用， 还 涉及能够抑制Smad3蛋白的联用药物组合物， 以及包括该联用药物组 合物的治疗卵巢癌的药物。 背景技术 [0002]化疗作为目前癌症治疗的主要策略， 其耐药性是主要的挑 战。 耐药通常分为原发 性耐药和获得性 耐药， 其中， 原发性耐药是指肿瘤 对初始治疗不敏感， 而获得性耐药是指肿 瘤治疗后的耐药。 导致化疗耐药的原因有很多， 包括化疗药物在细胞内积累的减少、 凋亡的 失活、 DNA损伤修复的增加、 癌症干细胞特性、 应激反应伴侣的表达等。 此外， 肿瘤微环境包 括免疫细胞、 成纤维细胞、 血 管内皮细胞等 也被认为是影响耐药的因素。 [0003]顺铂从被发现开始到后来被批准用于癌症治疗已有50多年， 顺铂需要一到两个水 分子才能发挥抗癌效应， 其与水分子 反应后可以与DNA的双螺旋结构结合， 形成链内和链间 的链接， 形成的内 收肌进一步导致DNA双螺旋的弯曲， 从而抑制肿瘤细胞的DNA复制。 顺铂 作 为多种癌症治疗的一线化疗药物， 其耐药性 仍然是阻碍癌症治疗的原因之一。 [0004]双硫仑(Disulfiram/DSF)是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的一种治疗酒精 成瘾的药物， 研究发现它也具有抗癌作用。 具体的说， 在体内， 双硫仑迅速转化为两种不同 的代谢物： 甲基 ‑n,n‑二乙基硫代氨基甲酸亚砜(Me ‑DTC‑SO)和双二乙基二硫代氨基甲酸铜 (CuET)， Me ‑DTC‑SO被认为对治疗酒精成瘾具有醛脱氢酶(ALDH)的抑制活性， 而CuET被证实 具有抗癌活性。 而最近的一项研究表明， CuET的靶点是p97分离酶的接头核蛋白定位蛋白4 (NPL4)， CuET通过直接结合和固定细胞质中的NPL4来抑制p97依赖的蛋白降解， 从而触发热 休克反应， 发挥抗癌作用。 到目前为止， 关于DSF的抗癌机制有多种报道， 包括抑制蛋白酶 体、 诱导氧化应激、 减少血管生 成、 抑制肿瘤相关巨噬细胞等， 表明DSF能够 有效杀伤肿瘤细 胞。 [0005]目前， 一些研究表明在乳腺癌、 膀胱癌、 肺癌和宫颈癌细胞系中， 双硫仑增强了顺 铂杀伤癌细胞的敏感性。 卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一， 死亡率位居妇科恶性肿瘤首位。 基于铂类的化疗是卵巢癌的主要治疗手段， 然而治疗中耐药已经严重阻碍了卵巢癌的治 疗。 因此， 迫切需要发现能够克服卵巢癌耐药的药物和新靶点， 为卵巢癌临床治疗提供新的 策略。 发明内容 [0006]有鉴于此， 本发明有必要提供一种Smad3蛋白作为新靶点在增强卵巢癌顺铂敏感 性中的应用， 发明人发现Smad3蛋白的表达高低会影响肿瘤细胞对顺铂的敏感性， 双 硫仑增 强顺铂敏感性的关键靶点是Smad3蛋白， 将双硫仑和顺铂联用能够抑制Smad3蛋白的表达， 进而抑制Vimentin波形蛋白的表达， 从而增强了卵巢癌细胞对顺铂的敏感性， 为卵巢癌临 床治疗提供了新的策略。说　明　书 1/9 页 3 CN 114280308 A 3