(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111334054.8 (22)申请日 2021.11.11 (71)申请人 广西师范大学 地址 541004 广西壮 族自治区桂林市七 星 区育才路15号 (72)发明人 王恒山　覃锋　张斌　代禄梅　 黄日镇　王春姑　李梅珊　王凡凡　 (74)专利代理 机构 南宁新途专利代理事务所 (普通合伙) 45119 专利代理师 但玉梅 (51)Int.Cl. C07D 491/153(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一对对映体生物碱二聚体类化合物及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明属于药物 提取技术领域， 提供一对对 映体生物碱二聚体类化合物及其制备方法和应 用。 所述化合物为下式(I)所示化合物。 制备方法 为： 获得岩黄连提取物； 岩黄连提取物溶于酒石 酸溶液， 过滤将滤液用乙酸乙酯萃取； 将乙酸乙 酯萃取后留下的酸水液调pH成碱性， 用二氯甲烷 萃取， 浓缩得二氯甲烷部位； 将二氯甲烷部位上 硅胶柱层析， 以洗脱剂进行梯度洗脱， 收集含式 (I)化合物的目标馏分， 目标馏分依次用反相色 谱柱、 葡聚糖凝胶柱、 制备液相进行分离， 得目标 化合物； 通过手性柱对目标化合物进行拆分， 得 对映体生物碱二聚体类化合物。 本发 明所得化合 物具有体外抗肿瘤活性， 具有较好的潜在药用价 值， 有望用于各种抗肿瘤药物的制备。 权利要求书2页 说明书7页 CN 114605422 A 2022.06.10 CN 114605422 A 1.一对对映体生物碱二 聚体类化合物， 其特征在于： 所述化合物为下式(I)所示化合物 或其药学上可接受的盐： 2.权利要求1所述对映体生物碱二聚体类化合物的制备方法， 其特征在于： 包括以下步 骤： (1)以岩黄连为原料， 提取获得岩黄连提取物； (2)将岩黄连提取物溶于质量分数为3％的酒石酸溶液， 滤去不溶物A后将滤液用乙酸 乙酯萃取， 分离得乙酸乙酯萃取物和乙酸乙酯萃取后留下的酸水 液； (3)将乙酸乙酯萃取后留下的酸水液调pH成碱性， 用二氯甲烷萃取， 浓缩得到纯化后的 二氯甲烷部位； (4)将纯化后的二氯甲烷部位上硅胶柱层析， 以二氯甲烷和甲醇组成的洗脱剂或者是 以石油醚和丙酮组成的洗脱剂作为溶剂体系进行梯度洗脱， 对馏分进行分析检测， 收集含 式(I)所示化合物的目标馏分， 所得含目标化合物的目标馏分依次用反相色谱柱、 葡聚糖凝 胶柱、 制备 液相进行分离， 即得到目标化 合物； (5)通过手性柱对目标化 合物进行拆分， 即得到所述对映体生物碱二聚体 类化合物。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(1)中所述的提取所用的溶媒为 氯仿、 丙酮、 体积浓度为70 ‑100％的甲醇或体积浓度为75 ‑95％的乙醇， 提取采用的具体方 式为常温浸提、 加热提取、 超声 波提取或回流 提取。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(2)中， 当浸膏溶于3％的酒石酸 溶液后， 得浸膏溶 液的pH＝2 ‑3； 滤去不溶物 A后滤液用乙酸乙酯萃取的次数为2 ‑4次。 5.根据权利 要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(3)中， 所述调pH成碱性是用饱和 碳酸钠溶液将pH值调为9 ～10， 所述 二氯甲烷萃取的次数为2 ‑4次。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(4)中， 硅胶柱层析时， 当所用的 洗脱剂由二氯甲烷和甲醇组成时， 二氯甲烷和甲醇按体积比为100： 1， 80： 1， 50： 1， 40： 1， 30： 1， 20： 1， 15： 1， 10： 1， 8： 1， 5： 1， 2： 1， 1： 1进行梯度洗脱； 当洗脱剂由石油醚和丙酮组成时， 二 氯甲烷和甲醇按体积比为100： 1， 80： 1， 50： 1， 40： 1， 30： 1， 2 0： 1， 15： 1， 10： 1， 8： 1， 5： 1， 2： 1， 1： 1进行梯度洗脱； 每5 00ml馏分进行收集， 对馏分进行分析检测。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114605422 A 27.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于： 步骤(4)中， 在用反相色谱柱分离时， 洗脱剂由甲醇和水按不同的体积比组成的， 按甲醇含量为20％， 30％， 40％， 50％， 60％， 70％， 80％， 90％的梯度洗脱， 每200ml馏分进行收集， 对馏分进行检测， 收集目标馏份； 或者 洗脱剂是由乙腈和水按按不同的体积比组成的， 按乙腈含量为20％， 30％， 40％， 50％， 60％， 70％， 80％， 90％进行梯度洗脱， 每200ml馏分进行收集， 对馏分进行检测， 收集目标馏 份； 在用葡聚糖凝胶柱分离时， 洗脱剂为甲醇， 每30ml馏分进行收集， 对馏分进行检测， 收 集目标馏份； 在用制备液相分离时， 流速为8mL/min， 检测波长为210nm， 流动相为甲醇： 水： 二乙胺的 体积比为6： 4： 0.01， 收集保留时间为28.3min的色谱峰； 或者流动相为乙腈： 水： 二乙胺的体 积比为5： 5： 0.01， 收集保留时间为24.3mi n的色谱峰。 8.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(5)中， 进行所述手性拆分时， 手 性拆分的流动相为体积比是62： 38的正己烷和异丙醇， 采用等度洗脱 方式； 或者流动相为体 积比是10： 90～40： 60的正己烷和异丙醇； 或者流动相为体积比是10： 90～40： 60的正己烷： 乙醇； 流动相流速为0.7mL/mi n， 色谱柱温度为3 0℃， 检测波长为210nm。 9.权利要求1所述 化合物或其药 学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.以权利要求1所述 化合物或其药 学上可接受的盐为活性成分制备的抗肿瘤药物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114605422 A 3