(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111414192.7 (22)申请日 2021.11.25 (71)申请人 江南大学 地址 214122 江苏省无锡市滨湖区蠡湖大 道1800号 (72)发明人 杨兆琪　尚孟迪　龚森怡　金坚　 (74)专利代理 机构 哈尔滨市阳光惠远知识产权 代理有限公司 2321 1 代理人 林娟 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 31/7088(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 47/55(2017.01)A61K 47/60(2017.01) A61K 47/61(2017.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 20/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种双重反义核酸协同光动力治疗三阴性 乳腺癌的方法 (57)摘要 本发明公开了一种双重反义核酸协同光动 力治疗三阴性乳腺癌的方法， 属于医药技术领 域。 本发明公开了一种双重 反义寡核酸协同光动 力治疗三阴性乳腺癌的纳米递送系统。 该纳米递 送系统将与光敏剂结合的反义寡核 酸Ce6‑anti‑ miR‑21和Ce6‑anti‑miR‑155负载到细胞中， 在激 光照射下产生大量细胞毒性ROS以有效诱导肿瘤 细胞的凋亡。 结果表明， 该纳米系统在激光照射 下能有效抑制MDA ‑MB‑231细胞的增殖和迁移， 使 细胞存活率和迁移率降低至40.7％和77％。 为新 型光敏药物开发提供了思路。 权利要求书1页 说明书10页 附图5页 CN 114010786 A 2022.02.08 CN 114010786 A 1.一种具有靶向功能的纳米递送系统， 其特征在于， 所述纳米递送系统包含纳米材料 ZIF‑90、 miR‑21反义寡核酸链、 miR ‑155反义寡核酸链和光敏剂； 所述光敏剂位于anti ‑miR‑ 21和anti ‑miR‑155的5’末端。 2.根据权利 要求1所述的纳米递送系统， 其特征在于， 所述miR ‑21反义寡核酸链的核苷 酸序列为 ： AATCAACATCAGTCTGATAAGCTATT ； miR ‑155反义寡核酸链为 ： AAACCCCTATCACGAT TAGCATTAA。 3.根据权利要求1所述的纳米递送系统， 其特征在于， 所述光敏剂包括但不限于二氢卟 吩e6、 脱镁叶绿酸a、 BPMppa、 mTHPC、 叶绿素 ‑a、 焦脱镁叶绿酸 ‑a、 焦脱镁叶绿酸a己醚、 单 ‑天 冬酰胺基二氢卟吩 ‑e6。 4.根据权利要求1所述的纳米递送系统， 其特征在于， 所述纳米递送系统 的表面修饰包 括透明质酸或pluro nic F68。 5.一种含有权利要求1～4任一所述的纳米递送系统的光敏 药物。 6.一种制备权利要求1～4任一所述纳米递送系统的方法， 其特征在于， 所述方法为将 光敏剂修饰到miR ‑21反义寡核酸链和miR ‑155反义寡核酸链的5 ’末端后与纳米材料ZIF ‑90 在黑暗条件下混合孵 育25～35min。 7.根据权利要求6所述的方法， 其特征在于， 所述miR ‑21反义寡核酸链的核苷酸序列 为 ： A A T C A A C A T C A G T C T G A T A A G C T A T T ； m i R ‑1 5 5 反 义 寡 核 酸 链 为 ： AAACCCCTATCACGAT TAGCATTAA。 8.根据权利要求6所述的方法， 其特征在于， 所述光敏剂包括但不限于二氢卟吩e6、 脱 镁叶绿酸a、 BPMppa、 mTHPC、 叶绿素 ‑a、 焦脱镁叶绿酸 ‑a、 焦脱镁叶绿酸a己醚、 单 ‑天冬酰胺 基二氢卟吩 ‑e6。 9.一种光动力治疗剂， 其特征在于， 所述光动力治疗剂的活性成分包含权利要求1～4 任一所述纳米递送系统或权利要求5所述 光敏药物。 10.权利要求1～4任一所述纳米递送系统、 权利要求5所述光敏药物或权利要求9所述 光动力治疗剂在 在制备预防、 缓解和/或治疗三阴性乳腺癌药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114010786 A 2一种双重反义核酸协同光动力治疗三阴性乳腺癌的方 法 技术领域 [0001]本发明涉及 一种双重反义核酸协同光动力治疗三阴性乳腺癌的方法， 属于医药技 术领域。 背景技术 [0002]三阴性乳腺癌是严重威胁女性身体健康的恶性肿瘤之一。 化疗仍是主要治疗手 段。 由于化疗 药物选择性差、 副作用大， 并且肿瘤 对药物已形成一定的耐药性。 所以， 提高治 疗作用同时减少其副反应成为研究的一个重要方向。 [0003]近年来， 基于miRNA的治疗方法得到了广 泛的研究， 并在肿瘤治疗方向显示出巨大 的潜力。 反义寡核苷酸疗法通过针对肿瘤相关基因， 以一个全新的角度来探究是否有可能 从根本治疗一些恶性肿瘤， 已逐渐成为肿瘤 治疗研究的热点。 MiR ‑21和miR‑155已被证明是 三阴性乳腺癌中异常过表达的两种致癌基因， 与肿瘤的增殖和迁移有关。 光动力疗法 (Photo Dynamic Therapy， PDT)作为一种新兴非手术肿瘤治疗手段正逐步应用于临床， 其 优势在于治疗位置精确， 光敏剂能够选择性地累积于特定肿瘤部位并产生活性氧， 在无光 照及光敏剂的其 他正常组织中， 不会发生副作用， 且能与其 他多种治疗手段协同发挥作用。 [0004]目前， 国内外乳腺癌的研究主要集中在化疗与其他多种治疗手段的联合治疗。 但 是， 未见有研究反义寡核酸疗法与光动力疗法间的协同作用研究， 阻碍了miRNA和PDT在癌 症治疗中的应用。 综上所述， 由于反义寡核苷酸疗法和光动力疗法的低毒、 有效性， 进一步 研究两者之间的协同作用将更加有助于癌症的治疗。 发明内容 [0005]针对现有技术存在的上述问题， 本 发明申请人提供了一种双重反义核酸靶向miR ‑ 21和miR‑155协同光动力疗法来治疗三阴性乳腺癌， 本发明的目的是提供一种 提高乳腺癌 治疗效果的同时减少其副反应的应用， 实现了一种新的乳腺癌治疗方法。 本发明提供了一 种双重反义核酸联合光动力治疗， 对乳腺癌细胞生长的抑制效果比单独作用效果更好， 具 有协同治疗效果。 [0006]本发明的第一个目的是提供一种具有靶向功能的纳 米递送系统， 所述纳 米递送系 统包含纳米材料ZIF ‑90、 anti‑miR‑21、 anti‑miR‑155和光敏剂； 所述光敏剂位于anti ‑miR‑ 21和anti ‑miR‑155的5’末端。 [0007]在一种实施方式中， 所述光敏剂包括但不限于二氢卟吩e6(Chlorin  e6， Ce6)、 脱 镁叶绿酸a(Pheophorbide  A)、 BPMppa、 mTHPC、 叶绿素 ‑a(Chl‑a)、 焦脱镁叶绿酸 ‑a (Pyropheophorbide  A， Ppa)、 焦脱镁叶绿酸a己醚(HPPH)、 单 ‑天冬酰胺基二氢卟吩 ‑e6(N‑ aspartyl chlorin e6， NPe6)。 [0008]在一种实施方式 中， 所述光敏剂为 二氢卟吩e6(C hlorin e6， Ce6)。 [0009]在 一 种 实 施 方 式 中 ，所 述 a n t i ‑m i R‑2 1 的 核 苷 酸 序 列 为 ： A A T C A A C A T C AG T C TG A T A AG C T A T T ； a n ti ‑m iR‑1 5 5的 核 苷酸 序 列为 ：说　明　书 1/10 页 3 CN 114010786 A 3