(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111408793.7 (22)申请日 2021.11.19 (71)申请人 华南师范大学 地址 510898 广东省广州市天河区中山大 道西55号 (72)发明人 关燕清　林丹敏　文著　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 代理人 段卉 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 39/39(2006.01) A61K 39/00(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 47/61(2017.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 37/04(2006.01) (54)发明名称 一种声敏响应的纳米 颗粒及其应用 (57)摘要 本发明公开了一种声敏响应的纳米颗粒及 其应用， 其粒径250nm左右， 大小均一、 稳定性良 好； 在给予超声刺激后， 能显著引 起神经胶质瘤 细胞的毒性， 且能在细胞内被观察到有绿色荧 光， 具有优良的声敏特性， 能有效诱导细胞的死 亡； 在超声空化作用下， 可 以有效释放肿瘤相关 抗原， 并且抗原 被观察到能成功 被未成熟的树突 状细胞摄取处理并有效促进树突状细胞的成熟， 这有利于后续诱导免疫应答的产生。 本发明可以 为神经胶质瘤的有效治 疗提供新的途径。 权利要求书1页 说明书11页 附图6页 CN 114225029 A 2022.03.25 CN 114225029 A 1.一种声敏响应的纳米颗粒的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： S1.以二甲基亚砜为溶剂壳寡糖与原卟啉反应， 得到共价连接物COS ‑PpIX； S2.利用共价连接物COS ‑PpIX， 自组装制备成COS ‑PpIX胶束； S3.通过静电吸附作用， 将聚肌胞苷酸修饰在COS ‑PpIX胶束表面， 得到P(IC)/COS ‑ PpIX； S4.将氧化透明质酸和P(IC)/ COS‑PpIX进行交联， 得到 HA‑P(IC)/COS‑PpIX。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述氧化透明质酸的制备方法为， 透 明质酸通过高碘 酸钠， 氧化 生成氧化透明质酸OHA。 3.权利要求1或2所述的制备 方法制备 得到的声敏响应的纳米颗粒。 4.权利要求3所述纳米颗粒在制备通过 血脑通脑屏障的药物中的应用。 5.权利要求3所述纳米颗粒在制备防治脑肿瘤药物中的应用。 6.权利要求3所述纳米颗粒在制备大脑血脑屏障内激活免疫反应和/增强免疫刺激活 性的药物中的应用。 7.权利要求3所述纳米颗粒在制备靶向大脑血脑屏障内树 突状细胞的药物中的应用。 8.权利要求3所述纳米颗粒在制备促进大脑血脑屏障内树突状细胞成熟的药物中的应 用。 9.权利要求3所述纳米颗粒在制备提高大脑血脑屏障内肿瘤相关抗原药物中的应用。 10.权利要求3所述纳米颗粒在制备 大脑血脑屏障内声敏响应药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114225029 A 2一种声敏响应的纳米颗粒 及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及 纳米药物技 术领域， 具体地， 涉及一种声敏响应的纳米颗粒及其应用。 背景技术 [0002]大脑为神经系统最高级部分， 主导机体内一切活动过程， 具有包括信息处理， 感 知， 运动控制， 觉醒， 平衡， 动机， 以及学习和记忆等功能。 恶性脑肿瘤是指生长于颅内的肿 瘤通称为脑瘤， 包括由脑实质发生的原发性脑瘤和由身体其他部位转移至颅内的继发性脑 瘤， 其预后差， 通常会使患者治后不愈， 留下后遗症的， 并且存活率极低。 目前， 脑肿瘤的治 疗方法包括手术切除、 放疗、 和化疗及复合疗法。 这些方法可以一定程度上延 长患者的生存 时间。 大脑解剖和成像技术的进步也为脑肿瘤的早期 检测、 诊断测试、 手术计划以及术后评 估起了至关重要的作用。 尽管在脑肿瘤的诊断和治疗方法上已经付出了极大 的努力， 但是 恶性脑肿瘤的治愈仍然是一大挑战。 其主要原因有 ①大脑结构的复杂性。 ②脑肿瘤的多样 化和侵入性。 ③无法辨别恶性肿瘤边缘和肿瘤的扩散性。 ④药物治疗 上的经验积累不 足。⑤ 化疗产生耐药性。 [0003]不同于其他组织， 脑部组织有 血脑屏障(Blood ‑Brain Barrier， BBB)保护。 血脑屏 障可以阻止内生的有害物质和外来物质随血液流入， 但同时这也成为脑肿瘤治疗的主要限 制因素。 血脑屏障是由内皮细胞之间的细胞， 基底膜， 以及星形胶质细胞脚紧密连接。 正常 脑毛细血管作为一个连续的脂质层， 并表现出选择渗透性的基础上分子的溶解度和大小。 脑血管内皮细胞内小泡吞饮缺乏引起损害细胞转运， 导致血脑屏障的进一步选择性。 此外， ATP结合转运体如P ‑糖蛋白作为一种外排泵， 能排出内源性底物和外源性化学物质以保持 脑内环境的稳定， 但同时也限制了治疗性药物在脑内的浓度， 从而使治疗效果减弱。 因此， 只有血液中小分子的亲脂性物质， 电中性分子以及一些分子量在400～600的营养素可以被 动扩散到脑部。 血脑屏障阻止有害的内源性和外源性血液中的分子的功能也成为抗脑肿瘤 治疗的主 要限制因素。 [0004]声动力疗法是一种使用超声穿透组织且定向激发组织内声敏剂药物的新型治疗 方法， 有望为 目前人类中枢神经系统疾病治疗带来新突破。 由于声敏剂能在生物体内肿瘤 组织中表现出特异性富集现象， 声动力治疗相比于普通超声照射有更好的治疗效果。 在超 声以及声敏剂同时作用时， 照射深度更深， 声敏剂能深入肿瘤靶区治疗， 同时， 超声 “空化” 效应产生的活性氧也增强了对肿瘤细胞 的杀伤效果。 由于血脑屏障的存在， 声敏剂自身很 难进入脑肿瘤部位， 但在超声的作用下， 血脑屏障能无创可逆地瞬时开放， 将药物递送入 脑。 [0005]肿瘤免疫治疗是一种通过重启并维持肿瘤 ‑免疫循环， 以达到控制与清除肿瘤的 治疗方法， 具有非定向性、 低毒性、 持续性等特点。 2013年12月， 肿瘤免疫治疗被Science杂 志评为当年全球十大科学研究突破之首； 2018年， 肿瘤免疫治疗获诺贝尔生理或医学奖。 在 中枢神经系统发现淋巴管以来， 免疫治疗成为脑肿瘤治疗中很有前景 的方法。 当前针对神 经胶质瘤 的免疫治疗途径主要有免疫检查点封锁、 细胞因子治疗、 树突状细胞(DC)疫苗、说　明　书 1/11 页 3 CN 114225029 A 3