(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111628318.0 (22)申请日 2021.12.28 (71)申请人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市啬园路9号 (72)发明人 冉凡胜　凌勇　刘云　谢旭东　 陶维志　何遥　陈莹　郭李婷　 胡义荣　 (51)Int.Cl. C07D 239/48(2006.01) A61K 31/505(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 (2-((取代氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨 基苯甲酰 衍生物及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明属于有机化合物合成及医药应用技 术领域， 公开了一种(2 ‑((取代氧基)苯基)氨 基) 嘧啶‑4‑基)氨基苯甲酰衍生物及其制备方法与 应用。 该(2 ‑((取代氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基) 氨基苯甲酰 衍生物的结构如通式I、 I I所示 其中， R1选自C1‑6直链 或支链烷基酯基； R2选自含或不含卤素\氮\氧\ 硫原子的C1‑6直链或支链烷基、 芳基； R3选自氢、 氰基、 卤素、 三氟甲基、 甲基、 甲氧基； R4取自羟胺 酰基。 该类化合物具有 一定的BTK/ FLT3双重抑制 活性和抗肿瘤活性。 权利要求书2页 说明书9页 CN 114181161 A 2022.03.15 CN 114181161 A 1.一种化合物或其药学上可接受的盐， 所述化合物为通式I和通式II所示结构的(2 ‑ ((取代氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基苯甲酰 衍生物： 其中， R1选自C1‑6直链或支链烷基酯基； R2选自含或不含卤素\氮\氧\硫原子的C1‑6直链 或支链烷基、 芳基； R3选自氢、 氰基、 卤素、 三氟甲基、 甲基、 甲氧基； R4取自羟胺酰基。 2.如权利要求1所述的化合物， 其特征是， R1、 R4的取代位置为C ‑2位、 C‑3位、 C‑4位； R1选 自‑COOMe； R2选自甲氧基乙基、 苯基； R3选自氟； R4取自‑CONHOH。 3.如权利要求2所述的化合物， 其特征在于， 通式I所示结构的化合物选自下列任一化 合物： 2‑((5‑氟‑2‑((4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 2‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 通式II所示结构的化 合物选自下列任一 化合物： 2‑((5‑氟‑2‑((4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 2‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺。 4.权利要求1所述的化合物的制备方法， 其特征在于， 以化合物1和氨基苯甲酸酯为起 始原料通过 以下反应路线制备通式I和通式II所示结构 的(2‑((取代氧基)苯基)氨基)嘧 啶‑4‑基)氨基苯甲酰 衍生物： 权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114181161 A 2其中， R1选自C1‑6直链或支链烷基酯基； R2选自含或不含卤素\氮\氧\硫原子的C1‑6直链 或支链烷基、 芳基； R3选自氢、 氰基、 卤素、 三氟甲基、 甲基、 甲氧基； R4取自羟胺酰基； 所述制备 方法包括以下步骤： S1.将化合物 1和氨基苯甲酸甲酯溶于异丙醇中， 加入DIPEA， 85℃反应， TLC检测反应完 全后， 冷却至室温， 有大量固体析 出， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯重结晶， 得中间体2； S2.将中间体2溶于正丁醇中， 加入取代苯胺， 再向溶液中滴加三氟乙酸， 110℃反应， TLC检测反应完全后， 冷却至室温， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析， 得通式I所示结构的(2 ‑((取 代氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基苯甲酰 衍生物； S3.将通式I所示结构的2,4,5 ‑三取代嘧啶衍生物溶于NH2OK溶液中， 室温反应， TLC检 测反应完全， 减压蒸除溶剂， 加水， 用稀盐酸调pH值至6 ‑7， 有固体析出， 过滤， 滤饼用甲醇或 乙酸乙酯重结晶， 得通式II所示结构的(2 ‑((取代氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基苯甲酰 衍生物。 5.一种药物组合物， 包 含权利要求1～3任一项所述的化 合物或其药 学上可接受的盐。 6.一种药物制剂， 其特征在于， 包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体， 所述 有效成分包 含权利要求1～3任一项所述 化合物或其药 学上可接受的盐。 7.一种抑制剂， 其特征在于， 所述抑制剂为BTK抑制剂、 FLT3抑制剂和BTK/FLT3双重抑 制剂中的一种， 所述抑制剂包含权利要求 1～3任一项 所述的化合物或其药学上可接受的盐 作为活性成分。 8.根据权利要求7所述的抑制剂， 其特征在于， 所述抑制剂为BTK/FLT3双重抑制剂， 所 述抑制剂 包含2‑((5‑氟‑2‑((4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯 甲酰胺或其药 学上可接受的盐作为活性成分。 9.一种化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用， 所述化合物为权利要求1～3任一项所述 的化合物或其药 学上可接受的盐。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤为淋巴瘤或白血病。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114181161 A 3