(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111625354.1 (22)申请日 2021.12.28 (71)申请人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市啬园路9号 (72)发明人 冉凡胜　凌勇　许中原　刘云　 吴红梅　谢旭东　张雨婷　王怡晨　 郭李婷　 (51)Int.Cl. C07D 239/48(2006.01) A61K 31/505(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 (5-氟-2-苯胺嘧啶-4-基)氨 基-N-羟基苯甲 酰胺衍生物及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明提供了一种(5 ‑氟‑2‑苯胺嘧啶 ‑4‑ 基)氨基‑N‑羟基苯甲酰胺衍生物及制备方法和 应用。 (5‑氟‑2‑苯胺嘧啶 ‑4‑基)氨基‑N‑羟基苯 甲酰胺衍 生物的结构如通式I所示， 其中， R1选自吗啉基、 哌啶基、 C1～6 烷基取代哌嗪基、 C1～6直链 或支链烷基； R2选自 氢、 卤素、 甲氧基、 三氟甲基、 氰基、 C1～6直链或 支链烷基。 制备方法为： 化合物 和氨基苯甲酸甲酯类化合物反应的产物再与取代苯胺反 应， 反应产物溶于NH2OK溶液继续反应， 得本发明 化合物。 该类化合物具有 一定的BTK/ FLT3双重抑 制活性和抗肿瘤活性。 权利要求书2页 说明书16页 CN 114230524 A 2022.03.25 CN 114230524 A 1.一种具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受 的盐， 其特征在于， 所述化合物 为(5‑氟‑2‑苯胺嘧啶 ‑4‑基)氨基‑N‑羟基苯甲酰胺衍 生物， 其中， R1选自吗啉基、 哌啶基、 C1～6烷基取代哌嗪基、 C1～6直链或支链烷基； R2选自氢、 卤 素、 甲氧基、 三氟甲基、 氰基、 C1～6直链或支 链烷基。 2.根据权利要求1所述的化合物， 其特征在于， R1选自吗啉基、 哌啶基、 N ‑甲基哌嗪基或 N‑乙基哌嗪基； R2选自氢、 氟或甲氧基。 3.根据权利要求1所述的化 合物， 其特 征在于， 所述 化合物选自以下任一 化合物： 2‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 2‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 2‑((5‑氟‑2‑((4‑(哌啶‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 2‑((2‑((4‑(4‑乙基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基) ‑5‑氟嘧啶‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 2‑((5‑氟‑2‑((3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲 酰胺； 2‑((5‑氟‑2‑((2‑甲氧基‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基 苯甲酰胺； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑(哌啶‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 3‑((2‑((4‑(4‑乙基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基) ‑5‑氟嘧啶‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 3‑((5‑氟‑2‑((3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲 酰胺； 3‑((5‑氟‑2‑((2‑甲氧基‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基 苯甲酰胺； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑(哌啶‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 4‑((2‑((4‑(4‑乙基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基) ‑5‑氟嘧啶‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲酰胺； 4‑((5‑氟‑2‑((3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基苯甲 酰胺。 4.一种具有通式I所示结构的化合物的制备方法， 所述制备方法的反应路线如下式所 示：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114230524 A 2其中， R1选自吗啉基、 哌啶基、 C1～6烷基取代哌嗪基和C1～ 6直链或支链烷基中的一种； R2 选自氢、 卤素、 甲氧基、 三氟甲基、 氰基和C1～6直链或支 链烷基中的一种； 所述制备 方法包括以下步骤： S1.将化合物 1和氨基苯甲酸甲酯类化合物溶于异丙醇中， 加入DIPEA， 85℃反应， TLC检 测反应完全后冷却至室温， 过 滤， 滤饼用乙酸乙酯重结晶， 得中间体2； S2.将中间体2溶于正丁醇中， 加入取代苯胺， 再向溶液中滴加三氟乙酸， 110℃反应， TLC检测反应完全， 冷却至室温， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析， 得中间体3； S3.将中间体3溶于NH2OK溶液中， 0～30℃反应， TLC检测反应完全后减压蒸除溶剂， 加 水， 用稀盐酸调pH值至6 ‑7， 过滤， 滤饼用甲醇或 乙酸乙酯重结晶， 得具有通式I所示结构的 化合物， 即(5 ‑氟‑2‑苯胺嘧啶 ‑4‑基)氨基‑N‑羟基苯甲酰胺衍 生物。 5.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 步骤S1中， 所述反应的时间为 4h。 6.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 步骤S2中， 所述反应的时间为12h 。 7.根据权利要 求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述NH2OK溶液的制备方法为： 将KOH和 NH2OH·HCI分别溶于无水甲醇中， 得到氢氧化钾甲醇溶液和盐酸羟胺甲醇溶液， 冰浴条件 下， 将氢氧化钾甲醇溶液滴加至盐酸羟胺甲醇溶液中， 有白色固体析出， 继续反应1h， 过滤 沉淀， 得到NH2OK溶液。 8.一种权利要求1～3任一项所述的化合物或权利要求4～7任一项所述制备方法得到 的化合物在制备BTK和/或FLT3抑制剂药物中的应用。 9.一种权利要求1～3任一项所述的化合物或权利要求4～7任一项所述制备方法得到 的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用， 所述肿瘤为套细胞淋巴瘤、 急性髓系白血病和乳腺 癌中的一种。 10.一种药用组合物， 包含权利要求1～3任一项所述的化合物或权利要求4～7任一项 所述制备 方法得到的化 合物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114230524 A 3