(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111598314.2 (22)申请日 2021.12.24 (71)申请人 广东宝康生物医药有限公司 地址 528400 广东省中山市 火炬开发区景 岳路6号B1幢二楼 273室 (72)发明人 杜伟杰　聂丹　 (74)专利代理 机构 北京华科联合专利事务所 (普通合伙) 11130 代理人 王为 (51)Int.Cl. C07D 455/03(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) A61K 31/4375(2006.01) (54)发明名称 9-0-乙基乙醚小檗红碱的合成方法及其在 制备抗肿瘤药物中的用途 (57)摘要 本发明公开了一种具有抗肿瘤作用的化合 物及其制备方法和用途， 本发明所述的化合物为 9‑0‑乙基乙醚小檗红碱， 具有式 Ⅰ所示的结构(其 中， n为1‑50)， 优选的n＝1， 实验证明， 本发明的 9‑0‑乙基乙醚小檗红碱具有 抗肿瘤作用显著， 且 效果优于小檗碱、 安全性好、 用药简单方便、 原料 价格低廉易得、 便于运输与保存的优点， 此外， 本 发明还公开了一种制备所述化合物的方法， 该方 法路线简单， 可有效的节省合成时间及降低成 本， 操作简单， 易于实施， 适用于工业生产， 本发 明的9‑0‑乙基乙醚小檗红碱作为抗肿瘤药物具 有广阔的应用前 景。 权利要求书1页 说明书14页 附图5页 CN 114195779 A 2022.03.18 CN 114195779 A 1.具有式 Ⅰ结构的化 合物： 其中， n＝1‑50。 2.根据权利要求1所述 化合物， 其中n ＝1。 3.权利要求1或2所述 化合物的药用盐。 4.权利要求1所述 化合物的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 首先盐酸小檗碱高温条件下合成小檗红碱； 然后2‑溴乙基乙醚类化合物直接与小檗红碱反应得到所述的化合物9 ‑0‑乙基乙醚小 檗红碱类化 合物。 5.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 当n ＝1时， 包括以下步骤： (1)小檗红碱的合成： 称取2g小檗碱置于250mL圆底烧瓶中， 抽真空后于180 ‑210摄氏度 沙浴并转动烧瓶至 黄色完全消失得到深红色产物； (2)9‑0‑乙基乙醚小檗红碱的合成： 小檗红碱溶于适量DMF中， 滴加2 ‑溴乙基乙醚， 氮气 保护条件下进行反应， 溶液 由深红色转变为黄褐色， 薄层色谱监测反应进程， 反应完毕后， 旋干， 柱层析， 二氯： 甲醇＝12： 1， 得化 合物9‑0‑乙基乙醚小檗红碱 。 6.如权利要求5所述的制备 方法， 其特 征在于， 其中， 步骤(1)中所述的时间为3 ‑10个小时， 优选 3个小时； 步骤(2)中按照摩尔比计算， 小檗红碱与2 ‑溴乙基乙醚的比为＝1:10， 优选为1:4； 反应 温度40‑80摄氏度， 优选55摄氏度； 反应溶剂DMF， 乙腈， 乙醇， 二甲基亚砜， 甲苯， 二甲苯等， 优选DMF， 柱层析中二氯甲烷与甲醇的体积比为10 0： 1‑100： 9优选12： 1。 7.权利要求1所述 化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。 8.根据权利要求7所述的用途， 其特征在于， 所述的药物能够抑制裸鼠结肠癌、 裸鼠肝 癌、 裸鼠肺癌皮下移植瘤以及裸鼠骨肉瘤细胞皮下移植瘤的生长， 抑制 体外肿瘤细胞的增 殖、 侵袭和迁移， 诱 导细胞焦亡。 9.含有权利要求1 ‑3任意一项权利要求所述的化 合物或药用盐的药物组合物。 10.根据权利要求9所述的药物 组合物， 其特征在于， 选自胶囊剂、 片剂、 口服粉剂、 颗粒 剂、 丸剂、 口服液、 注射剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114195779 A 29‑0‑乙基乙醚小檗红碱的合成方 法及其在制备抗肿瘤药物中 的用途 技术领域 [0001]本发明涉及一种新的抗肿瘤化合物9 ‑0‑乙基乙醚小檗红碱的制备方法和用途， 属 于药物合成和医药卫 生领域。 背景技术 [0002]恶性肿瘤(癌症)已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一， 据 《2020‑2026年中 国肿瘤治疗精 准医疗行业市场分析预测及投资价值咨询报告》 发布的数据 显示： 2018年全球新增癌症患者达1810万人， 因为癌症死亡人数为960万人。 我国是人口大 国， 也是癌症高发国家， 2018年我国新发病例数380.4  万例， 占全球癌症 新发病人数的20％ 以上， 其中恶性肿瘤发病率为278.07/10万， 死亡率为167.89/10万； 恶性肿瘤在我国的高发 病率和高死 亡率的现状， 使得中国肿瘤医疗服 务市场容 量不断扩大。 [0003]目前， 临床上对于恶性肿瘤的治疗主要包括手术、 化学和放射等方法， 但手术治疗 仅对少部分的癌症早期患者能够实现根治， 而大多数癌症患者确诊时往往是中晚期， 大部 分没有手术机会。 化疗副作用大， 患者的生存质量较差。 放射治疗是一种局部治疗方法， 但 对远处转移的肿瘤效果欠佳， 副作用同样很大。 基于上述治疗手段存在的局限性， 寻找新的 有效的抗恶性肿瘤的药物变得尤为关键。 近年来， 从天然植物中提取具有抗肿瘤活性的物 质已经成为新的趋势。 小檗 碱， 又称为黄连素， 是一种异喹啉类生物碱， 是从小檗属、 黄连属 植物的根茎中提取出的一种天然物质。 近几年来， 多项研究已表明， 小檗碱具有抗菌抗炎、 调血脂、 降压、 抗心律失常等多种药理学作用。 但小檗碱溶解性差和吸收困难等不足等缺 点， 导致其生物利用度低， 造成本身成药性较差。 因此， 对小檗碱进行结构修饰,  制备新型 小檗碱衍生物,寻找生物利用度及疗效更好的小檗碱衍生物尤为重要。 本发明公开的9 ‑0‑ 乙基乙醚小檗红碱是对小檗碱进行了结构改造， 通过对裸鼠体侧髋关节皮下种植SW620结 肠癌细胞、 Hep3B肝癌细胞和裸鼠颈背部皮下注射肺腺癌A459细胞、 143B人骨肉瘤细胞， 建 立结肠癌和肺癌和肝癌及骨肉瘤皮下移 植瘤模型， 旨在观 察9‑0‑乙基乙醚小檗红碱抗肿瘤 的作用。 发明内容 [0004]针对现有技术的不足， 本 发明的目的在于提供具有抗肿瘤作用的化合物9 ‑0‑乙基 乙醚小檗红碱及其制备方法和用途， 本发 明所提供的化合物9 ‑0‑乙基乙醚小檗红碱抗肿瘤 作用显著、 安全性好、 用药简单方便、 价格低廉、 便于运输与保存。 其制备方法路线简单， 可 有效的节省合成时间及降低成本， 操作简单， 易于实施， 适用于 工业生产。 [0005]为达上述目的， 本发明采用了以下技 术手段： [0006]本发明提出的一种新的抗肿瘤化 合物， 其具有式 Ⅰ所示的结构，说　明　书 1/14 页 3 CN 114195779 A 3