(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111611676.0 (22)申请日 2021.12.27 (71)申请人 大连医科 大学 地址 116044 辽宁省大连市旅顺口区南路 西段9号 (72)发明人 茅卫锋　杨彦琴　秦元华　玄基泽　 张斌　杨志强　 (74)专利代理 机构 沈阳科苑专利商标代理有限 公司 210 02 代理人 李颖 (51)Int.Cl. A61K 31/5377(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 DNA依赖激酶抑制剂的应用 (57)摘要 本发明涉及生物医药领域， 具体涉及一种 DNA依赖激酶(DNA ‑PK)抑制剂能够激活细胞质 DNA核酸免疫信号通路cGAS ‑STING和细胞质RNA 核酸免疫信号通 路RIG‑I‑MAVS， 通过细胞质核 酸 免疫通路进行抗病毒治疗和肿瘤免疫治疗中的 应用。 DNA依赖激酶抑制剂在制备调节激活核酸 免疫信号通路， 诱导IFN和/或ISGs转录和表达， 激活机体适应性免疫反应下的抗肿瘤毒性T细胞 和树突状抗原呈递细胞， 肿瘤免疫治疗和/或预 防肿瘤疾病药物中的应用。 DNA依赖激酶抑制剂 对抗DNA病毒免疫通路cGAS ‑STING和抗RNA病毒 免疫通路RIG‑I‑MAVS有激活作用， 通过促进干扰 素产生达 到治疗和预防DNA和RNA病毒的目的。 权利要求书1页 说明书9页 附图5页 CN 114366747 A 2022.04.19 CN 114366747 A 1.一种DNA依赖激酶抑制剂的应用， 其特征在于： DNA依赖激酶抑制剂在调节激活核酸 免疫信号 通路中的应用。 2.按权利 要求1所述的DNA依赖激酶抑制剂的应用， 其特征在于： 所述DNA依赖激酶抑制 剂在调节激活细胞质DNA核酸免疫信号 通路cGAS ‑STING的蛋白表达中的应用。 3.按权利 要求1所述的DNA依赖激酶抑制剂的应用， 其特征在于： 所述DNA依赖激酶抑制 剂在调节激活细胞质RNA核酸免疫信号 通路RIG‑I‑MAVS的蛋白表达中的应用。 4.按权利要求2或3所述的DNA依赖激酶抑制剂的应用， 其特征在于： 所述DNA依赖激酶 抑制剂在通过调节激活细胞质DNA核酸免疫信号通路cGAS ‑STING， 或， 调节激活细胞质RNA 核酸免疫信号 通路RIG‑I‑MAVS中干扰素和/或干扰素刺激基因表达的应用。 5.按权利要求4所述的DNA依赖激酶抑制剂的应用， 其特征在于： 所述干扰素(IFN)为 Ⅰ 型干扰素。 6.按权利 要求4任意一项所述的DNA依赖激酶抑制剂的应用， 其特征在于： 所述DNA依赖 激酶抑制剂在调节激活细胞质核酸免疫信号通路用于制备治疗和 /或预防DNA/RNA病毒感 染疾病药物中的应用。 7.按权利 要求6所述的DNA依赖激酶抑制剂的应用， 其特征在于： 所述DNA依赖激酶抑制 剂在制备调节激活核酸免疫信号通路， 诱导IFN和/或干扰素刺激基因(ISGs)转录和表达， 激活机体适应性免疫反应下的抗肿瘤 毒性T细胞和树突状抗原呈递细胞， 肿瘤免疫治疗和/ 或预防肿瘤疾病药物中的应用。 8.按权利 要求1‑3任意一项所述的DNA依赖激酶抑制剂的应用， 其特征在于： 所述DNA依 赖激酶抑制剂为 NU7441， 其结构式为 权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114366747 A 2DNA依赖激酶抑制剂的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药领域， 具体涉及一种D NA依赖激酶(DNA ‑PK) 抑制剂能够 激活 细胞质DNA核酸免疫信号通路cGAS ‑STING和细胞质  RNA核酸免疫信号通路RIG ‑I‑MAVS， 通 过细胞质核酸免疫通路进行抗病毒 治疗和肿瘤免疫 治疗中的应用。 背景技术 [0002]DNA双链断裂(DNA  double‑strand break， DSB)是一种严重的DNA  损伤， 如果不能 够有效修复， 会诱发突变， 进而引起细胞死亡。 非同源末端连接(Non ‑homologous  end‑ joining， NHEJ)是DNA双链断裂的主要修复方式。 DNA依赖激酶(DNA ‑dependent  protein  kinase， DNA ‑PK)是NHEJ  途径的一种关键酶， DNA依赖激酶可被DNA双 链断裂有效激活。 1990 年， Carter首次将这种由DNA激活的蛋白激酶命名为DNA ‑PK(Carter,T.,et  al., A DNA‑ activated  protein kinase from HeLa cell nuclei.Mol  Cell Biol,1990.  10(12): p.6460‑71.)。 [0003]DNA依赖激酶抑制剂可诱导DNA双链断裂灶点γH2AX的产生， 降低  NHEJ频率。 2004 年， 英国制药公司KuDOS筛选出对DNA ‑PK的抑制剂， 命名为NU7441， 细胞内IC50值为14nM。 NU7441(KU ‑57788)是一种高度有效的DNA ‑PKcs抑制剂， NU7441抑制DNA ‑PKcs活性。 DNA ‑ PKcs 是DNA修复NHEJ通路关键酶， 因此NU7441能够降低DNA修复效率， 增强结肠癌对放化疗 敏感性(Zhao,Y.,et  al.,Preclinical  evaluation  of a potent novel  DNA‑dependent   protein kinase inhibitor  NU7441.Cancer  Res,2006.  66(10):p.5354 ‑62.)。 DNA ‑PKcs 抑制剂能够抑制细胞DNA修复， 肿 瘤放化疗的理论是药物/射线产生DNA损失导致肿 瘤细胞 死亡， 因而DNA ‑PKcs 抑制剂抑制DNA修复能够增强肿瘤对放化疗敏感性。 但DNA ‑PKcs抑制 剂对细胞质核酸介导的免疫信号 通路的影响和肿瘤免疫 治疗的影响未有报道。 [0004]先天免疫信号通路cGAS ‑STING在抗DNA病毒感染中起关键作用。 环鸟嘌呤腺嘌呤 合成酶(Cyclic  GMP‑AMP synthase， cGAS)感知病毒DNA  并通过干扰素基因刺激蛋白 (Stimulator  of interferon  genes， STING)启动有效的先 天免疫反应以产生干扰素， 诱导 干扰素刺激基因  (interferon ‑stimulated  genes， IS Gs)抑制病毒感染(Sun,L.,et  al., Cyclic GMP‑AMP synthase  is a cytosolic  DNA sensor that activates  the type I  interfero n pathway.Science,2013.3 39(6121):p.786 ‑91.)。 [0005]cGAS‑STING通路促进抗肿瘤免疫作用。 cGAS ‑STING可促使树突状细胞产生I型干 扰素， 激活抗原呈递细胞， 进而促进CD8+T细胞发挥抗肿瘤效果(Woo,S.R.,et  al.,STING ‑ dependent  cytosolic  DNA sensing mediates innate  immune recognition  of  immunogenic  tumors.Immunity,2014.41(5):p.  830‑42)。 cGAS ‑STING免疫信号在肿瘤免 疫治疗中显示出重要潜力， 寻找  cGAS‑STING的激动剂显得 尤为重要。 [0006]先天免疫信号通路RIG ‑I‑MAVS在抗RNA病毒感染中起关键作用。 维甲酸诱导基因 ‑ I(Retinoic  acid‑inducible  gene‑I， RIG‑I)感知病毒RNA并启动有效的先天免疫反应以 产生干扰素。 RI G‑I募集线粒体抗病毒信号  (Mitochondrial  antiviral  signaling， MAVS)说　明　书 1/9 页 3 CN 114366747 A 3