(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111672313.8 (22)申请日 2021.12.31 (66)本国优先权数据 202011642008.X 2020.12.31 CN (71)申请人 贝达药业股份有限公司 地址 311100 浙江省杭州市余杭经济技 术 开发区兴中路3 55号 (72)发明人 吴颢　陈小平　路渊　何将旗　 朱小惯　兰宏　王家柄　丁列明　 (51)Int.Cl. C07D 403/14(2006.01) C07D 471/04(2006.01) C07D 403/04(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 487/04(2006.01)C07D 519/00(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 KRAS G12C抑制剂及其在医药 上的应用 (57)摘要 本发明涉及一种新型化合物， 其具有KRAS   G12C调节活性。 本发明还涉及这些化合物的制备 方法以及包 含其的药物组合物。 权利要求书3页 说明书13页 CN 114685460 A 2022.07.01 CN 114685460 A 1.一种通式(I)所示的化 合物、 其互变异构体、 氘代 物或药用盐： 其中， X1选自 X2选自N或CR7， R7选自H、 卤素、 C1‑6烷基、 取代的C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 取代的C2‑6烯基、 C3‑6 环烷基或取代的C3‑6环烷基； X3选自N或CR8； R8选自H、 羟基或氧代基、 C2‑6烯基、 C1‑6烷氧基、 C3‑10环烷基氧基、 C1‑6烷基、 4‑10元杂环基取代的C1‑6烷基、 C1‑6烷基磺酰基、 C1‑6烷基亚磺酰基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6炔基、 C1‑6 烷基氨基、 氨基、 C1‑6氨基烷基、 氨基甲酰基、 C1‑6氨基甲酰基烷基、 C1‑6羧基烷基、 氰基、 C1‑6氰 基烷基、 卤素、 C1‑6卤代烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的5 ‑10元杂芳基、 取代或 未取代的C3‑7环烷基、 取代或未取代的4 ‑10元杂环基、 氰基取代的环丙基C1‑6亚烷基氧基， 所 述C1‑6烷氧基任选地进一 步被选自卤素、 羟基、 C1‑6烷氧基、 C3‑8环烷基的取代基所 取代； L选自键、 C1‑6亚烷基、 C2‑6亚烯基、 C2‑6亚炔基、 O(CH2)0‑3、 S(CH2)0‑3或NRa(CH2)0‑3， 所述C1‑6 亚烷基、 C2‑6亚烯基、 C2‑6亚炔基、 O(CH2)0‑3、 S(CH2)0‑3或NRa(CH2)0‑3任选地进一步被一个 或多 个Ra取代； R1选自H、‑ORa、‑OC(O)N(Ra)2、‑N(Ra)2、‑NRaC(O)Ra、‑NRaC(O)N(Ra)2、‑NRaS(O)Ra、‑NRaS (O)2Ra、‑S(＝O)Ra、‑S(＝O)2Ra、‑SRa、‑S(Ra)5、‑C(＝O)Ra、‑C(＝O)ORa、‑C(＝O)N(Ra)2、 C3‑14 环烷基、 3 ‑14元杂环基、 C6‑14芳基或5‑14元杂芳基， 所述C3‑14环烷基、 3 ‑14元杂环基、 C6‑14芳 基或5‑14元杂芳基任 选地进一步被 一个或多个R9取代； R9选自H、 氰基、 卤素、 C1‑6烷基、 C1‑6卤 代烷基、‑C0‑6亚烷基‑ORa、‑C0‑6亚烷基‑OC(O)N(Ra)2、‑C0‑6亚烷基‑N(Ra)2、‑C0‑6亚烷基‑NRaC (O)Ra、‑C0‑6亚烷基‑NRaC(O)N(Ra)2、‑C0‑6亚烷基‑NRaS(O)Ra、‑C0‑6亚烷基‑NRaS(O)2Ra、‑C0‑6亚 烷基‑S(＝O)Ra、‑C0‑6亚烷基‑S(＝O)2Ra、‑C0‑6亚烷基‑SRa、‑C0‑6亚烷基‑S(Ra)5、‑C0‑6亚烷基‑ C(＝O)Ra、‑C0‑6亚烷基‑C(＝O)ORa、‑C0‑6亚烷基‑C(＝O)N(Ra)2、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、‑C0‑6亚烷 基‑C3‑14环烷基、‑C0‑6亚烷基‑(3‑14元杂环基)、 ‑C0‑6亚烷基‑C6‑14芳基或‑C0‑6亚烷基‑(5‑14 元杂芳基)， 所述C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、‑C0‑6亚烷基‑C3‑14环烷基、‑C0‑6亚烷基‑(3‑14 元杂环基)、 ‑C0‑6亚烷基‑C6‑14芳基或‑C0‑6亚烷基‑(5‑14元杂芳基)任选地还可被1个或多个权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114685460 A 2Ra所取代； R2选自丙烯酰基、 取代的丙烯酰基或 R3选自H、 C2‑6烯基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C1‑6烷基、 4‑10元杂环基取代的C1‑6烷基、 C1‑6烷基磺酰基、 C1‑6烷基亚磺酰基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷基氨基、 氨基、 C1‑6氨基烷基、 氨基甲酰基、 C1‑6氨基甲酰基烷基、 C1‑6羧基烷基、 氰基、 C1‑6氰基烷基、 卤素、 C1‑6卤代烷基、 取 代或未取代的芳基、 取代或未取代的5 ‑10元杂芳基、 取代或未取代的C3‑7环烷基、 取代或未 取代的4‑10元杂环基、 羟基或氧代基； 优选 H、 卤素或C1‑3烷基； 更优选为H； R4、 R5或R6各自独立地选自H、 氰基、 卤素、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 ‑C0‑6亚烷基‑ORa、‑C0‑6 亚烷基‑OC(O)N(Ra)2、‑C0‑6亚烷基‑N(Ra)2、‑C0‑6亚烷基‑NRaC(O)Ra、‑C0‑6亚烷基‑NRaC(O)N (Ra)2、‑C0‑6亚烷基‑NRaS(O)Ra、‑C0‑6亚烷基‑NRaS(O)2Ra、‑C0‑6亚烷基‑S(＝O)Ra、‑C0‑6亚烷基‑ S(＝O)2Ra、‑C0‑6亚烷基‑SRa、‑C0‑6亚烷基‑S(Ra)5、‑C0‑6亚烷基‑C(＝O)Ra、‑C0‑6亚烷基‑C(＝ O)ORa、‑C0‑6亚烷基‑C(＝O)N(Ra)2、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、‑C0‑6亚烷基‑C3‑14环烷基、‑C0‑6亚烷 基‑(3‑14元杂环基)、 ‑C0‑6亚烷基‑C6‑14芳基或‑C0‑6亚烷基‑(5‑14元杂芳基)， 所述C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、‑C0‑6亚烷基‑C3‑14环烷基、‑C0‑6亚烷基‑(3‑14元杂环基)、 ‑C0‑6亚烷基‑ C6‑14芳基或‑C0‑6亚烷基‑(5‑14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代； 每个Ra各自独立地选自H、 卤素、 羟基、 氨基、 氧代基、 硝基、 氰基、 羧基、 C1‑6烷基、 C1‑6羟基 烷基、 C1‑6氨基烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C1‑6杂烷基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8 元杂环基、 C6‑14芳基或5‑14元杂芳基； m选自0、 1、 2或3 。 2.根据权利要求1所述的化合物， 其特征在于， X2选自N或CR7， R7选自H、 卤素、 C3‑6环烷基 或C1‑3烯基。 3.根据权利要求1或2所述的化合物， 其特征在于， X3选自N或CR8， R8选自H、 卤素、 C1‑6烷 氧基、 C3‑8环烷基氧基、 氰基取代的环丙基C1‑6亚烷基氧基， 所述C1‑6烷氧基任选地进一步被 选自卤素、 羟基、 甲氧基、 C3‑8环烷基的取代基所 取代。 4.根据权利要求1 ‑3任一项所述的化合物， 其特征在于， ‑L‑R1选自 5.根据权利要求1 ‑4任一项所述的化合物， 其特征在于， R2选自 6.根据权利 要求1‑5任一项所述的化合物， 其特征在于， R4、 R5或R6各自独立地选自H、 ＝ O、 卤素或C1‑6烷基。 7.根据权利要求1 ‑6任一项所述的化合物， 或其药用盐， 其特征在于， 选自式(IA)化合权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114685460 A 3