(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111633758.5 (22)申请日 2021.12.2 9 (71)申请人 中南大学湘雅医院 地址 410008 湖南省长 沙市开福区中南大 学湘雅医院 (72)发明人 刘洪　陈翔　刘宝仪　张冠雄　 (74)专利代理 机构 长沙优企知识产权代理事务 所(普通合伙) 43243 代理人 刘佳芳 (51)Int.Cl. G01N 33/573(2006.01) G01N 33/574(2006.01) G01N 33/577(2006.01) A61K 38/17(2006.01) A61K 39/395(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 MTA3在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗 用药中的应用 (57)摘要 本发明属于PD ‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫治疗 领域， 本发明的目的是提供PD ‑L1/PD‑1单抗肿瘤 免疫检测或者免疫治疗辅助药物的新研发方向， 开发新的联合用药的模式。 具体本发明提供了 MTA3在制 备治疗PD ‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫治疗 用药的检测试剂盒中的应用以及MTA3与PD ‑L1/ PD‑1单抗药物联用在制备肿瘤免疫治疗药物中 的应用， 所述肿瘤为实体肿瘤， 进一步的所述实 体肿瘤为 黑素瘤。 权利要求书1页 说明书11页 序列表8页 附图8页 CN 114354928 A 2022.04.15 CN 114354928 A 1.MTA3在制备治疗P D‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫 治疗用药的检测试剂盒中的应用。 2.MTA3与P D‑L1/PD‑1单抗药物联用在制备肿瘤免疫 治疗药物中的应用。 3.SPHK1‑MTA3轴与P D‑L1/PD‑1单抗药物联用在制备肿瘤免疫 治疗药物中的应用。 4.根据权利要求1 ‑3任意一项所述应用， 其特 征是， 肿瘤为实体肿瘤。 5.根据权利要求 4所述应用， 其特 征是， 所述实体肿瘤为 黑素瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114354928 A 2MTA3在制备PD ‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫治疗用药中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物技 术领域， 具体涉及P D‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫 治疗领域。 背景技术 [0002]皮肤肿瘤是所有肿瘤中最常见的一类癌症， 其中， 皮肤恶性黑素瘤(Skin   cutaneous melanoma,SKCM)是黑素细胞来源的高度恶性皮肤肿瘤。 侵袭性黑素瘤发病率仅 占皮肤肿瘤病例的1％但却导致了 极高的病死率。 在过去的几十年间， 黑素瘤发病率在过去 几十年里呈上升趋势， 皮肤黑素瘤死亡率在近年来显著下降， 主要得益于新疗法及新型药 物应用于转移性黑素瘤使患者的生存率提高。 监测、 流行病学与最终结果数据库 (Surveillance,  Epidemiology,and  End Results Program,SEER)分析显示， 在2011年美 国食品药品监督管理局(FDA)批准首个细胞毒性T细胞相关蛋白4(Cytotoxic  T‑ lymphocyte ‑associated  protein 4,CTLA ‑4)免疫检查点抑制剂， (Ipilimumab) 及针对BRAF  V600E基因突变的靶向治疗药物 (Vemurafenib)应用于进展期黑素 瘤治疗后， 患者的1年相对生存率从20 08年至2010年的42％上升 到2013年至2015年的5 5％。 [0003]鞘氨醇激酶(Sphingosine  kinases,SP HKs)是一类重要的 限速酶， 主要包括SP HK1  和SPHK2同型， 可以催化和磷酸化鞘氨醇(Sphingosine,SPH)生成鞘氨醇 ‑1‑磷酸  (Sphingosine ‑1phosphate,S1P)。 虽然两种同型的底物相同， 氨基酸序列高度相似， 但   SPHK1和SPHK2在表达水平和亚细胞定位上存在显著差异。 SPHK1位于各器官的细胞质中， 而 SPHK2主要分布在细胞核和特异细胞器中。 目前积累的证据表 明， 在细胞质中经SPHK1催化 合成的S1P可以通过G蛋白偶联受体输出到细胞膜上， 调节细胞生理功能， 并参与炎症及肿 瘤微环境(Tumor  microenvironment,TME)形 成。 SPHK1在S1P的细胞内外信号传输中起着重 要的作用， 因此， 靶向SPHK1可能是阻断肿瘤 进展的关键环节。 最近的研究已经阐明了SP HK1 在癌症进 展中的功能， 然 而， SPHK1在肿瘤免疫逃逸中的具体机制尚未明确。 [0004]MTA3被认为是核小体改构复合体(Nucleosome  remodeling  complex,NuRD)的重 要组分， 参与形成NuRD的组蛋白去乙酰 酶核心亚复合物。 此外， 有研究报道了MTA3基因在乳 腺癌中的生物学特性。 大量研究表明雌激素受体α(Estrogen  receptor ‑α,ER‑α )通过与 MTA3启动子结合对MTA3进 行直接的转录调控， 但它在黑素瘤免疫反应中的具体作用机制仍 不清楚。 [0005]程序性细胞死亡配体1(Programmed  cell death ligand 1,PD‑L1)， 又称B7 ‑H1 (B7 homolog1)或CD274是一中细胞表面糖蛋 白， 属于B7家族的共刺激分子。 在恶性黑素瘤 中， PD‑L1能够通过先天和适应性机制诱导上调。 PD ‑L1在肿瘤细胞上的异常高表达被认为 是免疫耐受和逃避免疫监控的重要因素。 肿瘤细胞表面的PD ‑L1与肿瘤浸润淋巴细胞上表 达的同源程序性死亡受体1(Programmed  cell death protein 1,PD‑1)结合后， PD ‑L1 诱 导的抑制 信号通路可负向调节T细胞的激活和增殖， 抑制细胞因子 分泌， 促进T细胞的衰竭， 使肿瘤细胞逃避免疫监视。 由于PD ‑1/PD‑L1相关的抑制剂具有持久的抗肿 瘤作用， 尤其是 在一些难治性恶性肿瘤中， 自2014年起， 多个靶向PD ‑L1/PD‑1通路的药物相继获得了FDA的说　明　书 1/11 页 3 CN 114354928 A 3