(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111586684.4 (22)申请日 2021.12.23 (71)申请人 浙江工业大 学 地址 310014 浙江省杭州市拱 墅区潮王路 18号 (72)发明人 郭钫元　焦云龙　杨根生　 (74)专利代理 机构 杭州天正专利事务所有限公 司 33201 代理人 黄美娟 (51)Int.Cl. C08G 81/00(2006.01) A61K 31/12(2006.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 PAMAM-TPGS及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明提供树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸 酯聚乙二醇1000(PAMAM ‑TPGS)及其制备方法与 其作为药物载体在制备药物制剂中的应用。 以微 通道法、 薄膜分散法和乳化溶剂挥发法制备的树 枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000纳 米粒分别具有易产业化、 载药量高、 体系稳定的 特点， 均能明显改善模型药物在水中的溶解度， 实现可控释放， 且具有明显的药理活性， 适用于 静注等多种给药方式。 权利要求书2页 说明书9页 附图5页 CN 114196028 A 2022.03.18 CN 114196028 A 1.一种树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000， 其特征在于所述树枝状聚合 物‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇10 00按如下方法制备： (1)将维生素E琥珀酸酯 聚乙二醇1000、 丁二酸酐、 N,N ‑二异丙基乙胺A、 4 ‑二甲氨基吡 啶溶于1， 4 ‑二氧六环， 在保护氛围A下室温反应8～48h， 所得反应液A经后处理A， 得TPGS ‑ COOH； 所述维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000、 丁二酸酐、 N,N ‑二异丙基乙胺A与4 ‑二甲氨基吡 啶的物质的量之比为1:1～10： 2 ～20： 0.1～1； (2)将步骤(1)所述的TPGS ‑COOH、 N,N ‑二异丙基乙胺B、 2 ‑(7‑氮杂苯并三氮唑) ‑N,N, N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯、 PAMAM树枝状聚合物溶于二甲基亚砜中， 搅拌至完全溶解， 在 保护氛围B下常温反应8 ‑48h， 所得反应液B经后处理B， 得所述树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀 酸酯聚乙二醇10 00； 所述TPGS ‑COOH、 N,N ‑二异丙基乙胺B、 2 ‑(7‑氮杂苯并三氮唑) ‑N,N,N',N' ‑四甲基脲六 氟磷酸酯与PAMAM树枝状聚合物的物质的量之比为1： 1～10： 1～10： 0.01～1。 2.如一种树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000， 其特征在于： 所述保护氛围 A、 保护氛围B分别独立 为惰性气体或氮气。 3.如一种树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000， 其特征在于： 步骤(1)中所述 1,4二氧六环的体积以所述维生素E琥珀酸酯聚乙二醇10 00的质量计为10～5 0mL/g。 4.如一种树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000， 其特征在于步骤(1)中所述 后处理A为： 所得反应液A旋蒸除去溶剂， 二氯甲烷重溶， 得粗产物， 用pH＝5 ‑6的柠檬酸水溶 液洗涤， 取有机相用蒸馏水洗涤， 所 得有机相旋蒸， 得到所述TPGS ‑COOH。 5.如一种树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000， 其特征在于： 步骤(2)中所述 二甲基亚砜的体积以所述TPGS ‑COOH的质量计为5～5 0mL/g。 6.如一种树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000， 其特征在于步骤(2)中所述 后处理B为： 所得反应液B在双 蒸水中用1.4kDa透析袋透析1～10天后冷冻干燥， 得所述树枝 状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇10 00。 7.如权利要求1所述的树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000作为药物载体在 制备药物制剂中的应用。 8.如权利要求7所述的应用， 其特征在于所述应用为： 将待载药物与所述树枝状聚合 物‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000混溶于易挥发的良溶剂中， 旋干， 加入TPGS的水溶液， 超 声溶解、 离心， 取 上清液， 即所述的药物制剂； 所述待载药物与树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000的质量比为1:1～20； 所述易挥发的良溶剂的体积以所述树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000的质量 计为0.01 ‑0.1mL/mg； 所述TPGS的水溶液中TPGS的浓度为0.01～ 5mg/ml； 所述TPGS的水溶液 的体积以树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇10 00的质量计为0.1 ‑1mL/mg。 9.如权利要求7所述的应用， 其特征在于所述应用为： 将待载药物与所述树枝状聚合 物‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000混溶于易挥发的良溶剂中， 将所得脂相滴加到TPGS的水 溶液中， 滴加完毕后搅拌1～3h， 真空干燥除去有机溶剂、 离心， 取上清液， 即所述的药物制 剂； 所述待载药物与树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000的质量比为1:1～20；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114196028 A 2所述易挥发的良溶剂的体积以所述树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000的质量 计为0.01 ‑0.1mL/mg； 所述TPGS的水溶液中TPGS的浓度为0.01～ 5mg/ml； 所述TPGS的水溶液 的体积以树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇10 00的质量计为0.1 ‑1mL/mg。 10.如权利要求7所述的应用， 其特征在于所述应用为： 利用微通道板制备所述药物制 剂， 所述微通道板包括一个直径300 ‑420 μm的主通道、 直径530 ‑650 μm的第一支通道、 第二支 通道和一个直径390 ‑550μm的N2通道； 所述主通道的两端分别有主通道入口、 主通道出口， 所述主通道上还有一个距离所述主通道出口200 ‑280mm处的N2入口和两个距离所述N2入口 30‑50mm的第一水相入口和第二水相入口； 所述N2通道与所述N2入口相连， 所述第一支通道、 第二支通道分别与所述第一水相入口、 第二水相入口相连； 将待载药物与所述树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000混溶于易挥发的良 溶剂中， 得到脂相， 以TPGS的水溶液作为水相； 所述待 载药物与树枝状聚合物 ‑维生素E琥珀 酸酯聚乙二醇1000的质量比为 1:1～20； 所述易挥发的良溶剂的体积以所述树枝状聚合物 ‑ 维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000的质量计为0.01 ‑0.1mL/mg； 所述TPGS的水溶液中TPGS的浓 度为0.01～5mg/ml； 所述脂相以1 ‑10mL/h的流速从所述主通道入口进入微通道板， 水相分别以1 ‑10mL/h的 流速从所述第一支通道和第二支通道进入所述微通道板， 氮气或惰性气体从所述N2通道通 入所述微通道板； 收集从所述主通道出口流出的混合液， 同时室温下匀 速搅拌10～60min， 真空干燥3～10 h， 3000～10000r/min离心， 取 上清液， 即所述的药物制剂。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114196028 A 3