(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111634200.9 (22)申请日 2021.12.2 9 (71)申请人 中南大学湘雅医院 地址 410008 湖南省长 沙市开福区中南大 学湘雅医院 (72)发明人 刘洪　陈翔　刘宝仪　 (74)专利代理 机构 长沙优企知识产权代理事务 所(普通合伙) 43243 代理人 刘佳芳 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 SPHK1在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗 药物中的应用 (57)摘要 本发明属于PD ‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫治疗 领域， 本发明提供了PD ‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫检 测或者免疫治疗辅助药物的新研发方向， 开发新 的联合用药的模式。 具体本发明提供了SPHK1在 制备治疗PD ‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫用药的检测 试剂盒中的应用以及SPHK 1在制备PD ‑L1/PD‑1单 抗肿瘤免疫治疗 药物中的应用， 所述肿瘤为实体 肿瘤， 进一 步的所述实体肿瘤为 黑素瘤。 权利要求书1页 说明书11页 序列表8页 附图8页 CN 114350800 A 2022.04.15 CN 114350800 A 1.SPHK1在制备治疗P D‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫用药的检测试剂盒中的应用。 2.SPHK1在制备P D‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫 治疗药物中的应用。 3.SPHK1‑MTA3轴在制备治疗P D‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫 治疗药物试剂盒中的应用。 4.根据权利要求1 ‑3任意一项所述应用， 其特 征是， 肿瘤为实体肿瘤。 5.根据权利要求 4所述应用， 其特 征是， 所述实体肿瘤为 黑素瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114350800 A 2SPHK1在制备PD ‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物技 术领域， 具体涉及P D‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫 治疗领域。 背景技术 [0002]皮肤肿瘤是所有肿瘤中最常见的一类癌症， 其中， 皮肤恶性黑素瘤(Skin cutaneous  melanoma,SKCM)是黑素细胞来源的高度恶性皮肤肿瘤。 侵袭性黑素瘤发病率仅 占皮肤肿瘤病例的1％但却导致了 极高的病死率。 在过去的几十年间， 黑素瘤发病率在过去 几十年里呈上升趋势， 据统计， 在北美、 北欧、 澳 大利亚等地区的高加索人种中， 黑素瘤发病 率以每年4％至6％的速度攀升。 美 国癌症协会最新统计显示， 皮肤黑素瘤发病率仍然在持 续上升， 在2020年， 美国诊断出约100350例黑素瘤新发病例， 约6850例患者死于黑素瘤。 皮 肤黑素瘤死亡率在近年来显著下降， 主要得益于新疗法及新型药物应用于转移 性黑素瘤使 患者的生存率提高。 监测、 流行病学与最终结果数据库(Surveillance,Epidemiology,and   End Results  Program,SEER)分析显示， 在2011年美国食 品药品监督管理局(FDA)  批准首 个细胞毒性T细胞相关蛋白4(Cytotoxic  T‑lymphocyte ‑associated protein 4,CTLA‑4) 免疫检查点抑制剂， (Ipilimumab)及针对BRAF  V600E基因突变的靶向治疗药物 (Vemurafenib)应用于进展期黑素瘤治疗后， 患者的1年相对生存率从2008年至 2010年的42％上升 到2013年至2015年的  55％。 [0003]鞘氨醇激酶(Sphingosine  kinases,SPHKs)是一类重要的限速酶， 主要包括   SPHK1和SPHK2同型， 可以催化和磷酸化鞘氨醇(Sphingosine,SPH)生成鞘氨醇 ‑1‑磷酸 (Sphingosine ‑1phosphate,S1P)。 虽然两种同型的底物相同， 氨基酸序列高度相似， 但 SPHK1和SPHK2在表达水平和亚细胞定位上存在显著差异。  SPHK1位于各器官的细胞质中， 而SPHK2主要分布在细胞核和特异细胞器中。 目前积累的证据表 明， 在细胞质中经SPHK1催 化合成的S1P可以通过G蛋白偶联受体输出到细胞膜上， 调节细胞生理功能， 并参与炎症及 肿瘤微环境(Tumor microenviron ment,TME)形成。 SPHK 1在S1P的细胞内外信号传输中起着 重要的作用， 因此， 靶向SPHK1可能是阻断肿瘤进展的关键环节。 最近的研究已经阐明了 SPHK1在癌症进 展中的功能， 然 而， SPHK1在肿瘤免疫逃逸中的具体机制尚未明确。 [0004]MTA3被认 为是核小体改构复合体(Nucleosome  remodeling  complex,NuRD)  的重 要组分， 参与形成NuRD的组蛋白去乙酰 酶核心亚复合物。 此外， 有研究报道了MTA3基因在乳 腺癌中的生物学特性。 大量研究表明雌激素受体α  (Estrogen  receptor ‑α,ER‑α )通过与 MTA3启动子结合对MTA3进 行直接的转录调控， 但它在黑素瘤免疫反应中的具体作用机制仍 不清楚。 [0005]程序性细胞死亡配体1(Programmed  cell death ligand 1,PD‑L1)， 又称B7 ‑H1  (B7 homolog1)或CD274是一中细胞表面糖蛋 白， 属于B7家族的共刺激分子。 在恶性黑素瘤 中， PD‑L1能够通过先天和适应性机制诱导上调。 PD ‑L1在肿瘤细胞上的异常高表达被认为 是免疫耐受和逃避免疫监控的重要因素。 肿瘤细胞表面的PD ‑L1与肿瘤浸润淋巴细胞上表 达的同源 程序性死亡受体1(Programmed  cell deat h protein 1,PD‑1)结合后， PD ‑L1诱导说　明　书 1/11 页 3 CN 114350800 A 3