(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111594219.5 (22)申请日 2021.12.23 (71)申请人 大连大学 地址 116622 辽宁省大连市经济技 术开发 区学府大街10号 (72)发明人 李慎敏　贾颖萍　尹静梅　杜芳　 卢士功　张殊佳　 (74)专利代理 机构 大连智高专利事务所(特殊 普通合伙) 2123 5 代理人 张钦 (51)Int.Cl. C07D 311/76(2006.01) B01J 31/22(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 31/04(2006.01)A61P 29/00(2006.01) A61P 31/10(2006.01) (54)发明名称 一种3,4-二取代异香豆素衍生物的制备方 法 (57)摘要 本发明属于医药技术及光电材料领域， 公开 了一种3,4 ‑二取代异香豆 素衍生物的制备方法。 本发明使用扁桃酸与取代内炔在过渡金属钌的 催化下经碳氢活化方法制备3,4 ‑二取代异香豆 素衍生物。 反应操作为一锅法， 简单易行。 本发明 提供的合成方法简单易行、 科学合理、 绿色环保、 经济实用， 适 合规模化生产。 权利要求书1页 说明书4页 CN 114213384 A 2022.03.22 CN 114213384 A 1.一种扁桃酸与取代内炔反应制备3,4 ‑二取代异香豆素衍生物的制备方法， 其特征 是， 以扁桃酸和取代内炔为原料， 以对伞花烃二氯化钌二聚体为催化剂， 醋酸铜为氧化剂， 在有机溶剂中与取代内炔发生 化学反应， 最终得到 3,4‑二取代异香豆素衍 生物； 所述的取代内炔 结构如下： R1或R2分别为Ph、 4 ‑Br‑Ph、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3中任一种； 所述的3,4 ‑二取代异香豆素衍 生物结构如下： R1或R2分别为Ph、 4 ‑Br‑Ph、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3中任一种； 所述的扁桃酸与取代内炔的摩尔比为1～ 2:1～2； 所述的对 伞花烃二氯化钌二聚体的摩尔比为取代内炔摩尔量的10％ ‑15％； 所述的醋酸铜与取代内炔摩尔比为1～ 2:1～2。 2.如权利要求1所述的一种扁桃酸与取代内炔反应制备3,4 ‑二取代异香豆素衍生物的 制备方法， 其特 征是， 所述的制备 方法为一锅法； 所述的有机溶剂为干燥的DMF， 溶剂量 为0.5～10mL； 所述的反应温度为85～120℃； 所述的反应时间为8～3 6h。 3.如权利要求2所述的一种扁桃酸与取代内炔反应制备3,4 ‑二取代异香豆素衍生物的 制备方法， 其特 征是， 制备方法的具体步骤如下： S1.将扁桃酸、 取代内炔、 对伞花烃二氯化钌二聚体、 醋酸铜依次加入到圆底烧瓶中， 并 加入干燥的DMF搅拌均匀； S2.将S1步骤中的反应液加热到85～120℃下反应8～3 6小时； S3.反应液中加入蒸馏水， 过滤除去S2步骤中沉淀， 用二氯甲烷萃取水相， 有机相旋蒸 后用柱层析提纯 得到3,4‑二取代异香豆素衍 生物。 4.如权利要求3所述的一种扁桃酸与取代内炔反应制备3,4 ‑二取代异香豆素衍生物的 制备方法， 其特 征是， 所述步骤S3柱层析中的洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(20:1)。 5.如权利要求1所述的扁桃酸与 取代内炔反应制备3,4 ‑二取代异香豆素衍生物制备方 法制备的3,4 ‑二取代异 香豆素衍生物在抗菌、 消炎、 抗癌、 抑制蛋白酶等方面的生物活性应 用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114213384 A 2一种3,4‑二取代异香 豆素衍生物的制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于医药技术及光电材料领域， 本发明涉及一种3,4 ‑二取代异香豆素衍生 物的制备 方法； 具体涉及扁桃酸与取代内炔反应制备3,4 ‑二取代异香豆素衍 生物。 背景技术 [0002]异香豆素类物质是一类重要的有机杂环化合物， 其可作为多种活性物质和天然内 酯的重要结构单元， 并且是杂环合成中的关键中间体， 而且一些具有特殊结构的异香豆素 物质有广泛的药物活性， 如消炎、 抗菌、 抗癌等。 因此制备异 香豆素类化合物， 或改进其合成 方法， 引起了人们极大的兴趣。 [0003]异香豆素类物质通常以苯甲酸为原料， 与烯烃或炔烃反应构建异香豆素类物质， 其过渡金属催化剂从钯、 铑、 铱逐渐发展到了钌。 目前随着人们不断探究发现， 扁桃酸及其 衍生物在自然界中分布广泛， 且已建立了多种合成扁桃酸的方法； 但是从扁桃酸出发， 通过 过渡金属催化其进行有机合成的报道较少。 本发明采用过渡金属钌催化扁桃酸与取代内炔 的反应， 经由C ‑H活化法一步完成异 香豆素骨架构筑的方法， 合成了多种3,4 ‑二取代异 香豆 素衍生物。 该反应步骤简捷， 选择性高， 无需各种配体及添加剂即可一锅法合成异 香豆素类 物质。 发明内容 [0004]为了克服现有技术的不足， 本 发明提供了一种3,4 ‑二取代异香豆素衍生物的制备 方法。 本发明使用扁桃酸与取代内炔在过渡金属钌的催 化下经碳氢 活化法制备3,4 ‑二取代 异香豆素衍生物。 本发明提供了简单易行、 一锅法合 成3,4‑二取代异 香豆素衍生物， 适合规 模化生产。 [0005]本发明的上述目的是通过以下技 术方案实现的： [0006]一种3,4‑二取代异香豆素衍生物的制备方法， 以扁桃酸和 取代内炔为原料， 以对 伞花烃二氯化钌二聚体为催化剂， 醋酸铜为氧化剂， 在有机溶剂 中与取代内炔发生化学反 应， 最终得到 3,4‑二取代异香豆素衍 生物； [0007]在圆底烧瓶中， 按顺序依次加入扁桃酸， 取代内炔， 催化剂[RuCl2(p‑cymene)]2， Cu (OAc)2·H2O， DMF， 在一定温度下 回流连续反应8～36h得到3,4 ‑二取代异香豆素衍生物。 取 代内炔具有如通式( Ⅰ)所示的结构： [0008] [0009]其中， R1或R2分别为Ph、 4 ‑Br‑Ph、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3中任一种。 [0010]所述的3,4 ‑二取代异香豆素衍 生物具有如通式(I I)所示的结构；说　明　书 1/4 页 3 CN 114213384 A 3