(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111665880.0 (22)申请日 2021.12.31 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114209847 A (43)申请公布日 2022.03.22 (73)专利权人 徐州医科 大学 地址 221004 江苏省徐州市 云龙区铜山路 209号 (72)发明人 王刚　郑骏年　韩露露　陈玉鑫　 李慧忠　柴大飞　邱小燕　 (74)专利代理 机构 北京预立 生科知识产权代理 有限公司 1 1736 专利代理师 朱萍 (51)Int.Cl. A61K 47/64(2017.01)A61K 31/337(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) 审查员 马骥 (54)发明名称 一种二次纳米化的白蛋白紫杉醇药物及其 应用 (57)摘要 本发明属于生物医学领域， 具体涉及一种二 次纳米化的白蛋白紫杉醇制剂及其应用。 具体 地， 本发明提供了一种低毒副作用的药物的制备 方法， 所述方法包括对活性 成分进行两次纳米化 处理、 或对纳米药物再次进行纳米化处 理。 权利要求书1页 说明书6页 附图9页 CN 114209847 B 2022.12.13 CN 114209847 B 1.一种低毒副作用的药物的制备方法， 所述方法包括对白蛋白结合的紫杉醇再次进行 纳米化处 理， 所述纳米化处 理选用反溶剂法， 所述反溶剂法的步骤 包括： 1） 取白蛋白结合的紫杉醇， 2） 向1） 的溶 液中加入乙醇或丙酮， 3） 向2） 的溶 液中加入交联剂。 2.如权利要求1所述的制备 方法， 所述交联剂包括甲醛、 戊二醛。 3.如权利要求2所述的制备 方法， 所述交联剂是戊二醛。 4.如权利要求3所述的制备 方法， 是8%的戊二醛。 5.如权利要求1所述的制备 方法， 所述乙醇或丙酮的滴加速率是1  ml/min。 6.权利要求1 ‑5任一制备 方法所制备 得到的药物。 7.包含权利要求6所述的药物的细胞。 8.如权利要求7 所述的细胞， 所述细胞包括动物细胞。 9.如权利要求8所述的细胞， 所述细胞 是人源细胞。 10.如权利要求9所述的细胞， 所述细胞 是中性粒细胞。 11.包含权利要求6所述药物的药物组合物。 12.如权利要求11所述的药物组合物， 所述药物组合物采用以下任意方式施用： 口服、 喷雾吸入、 直肠用药、 鼻腔用药、 颊部用药、 皮下给药方式、 静脉给药方式、 肌内给药方式、 腹 膜内给药方式或鞘内给 药方式。 13.如权利要求11所述的药物组合物， 所述药物组合物还包括所述药学上可接受的佐 剂、 载体、 助流剂、 甜味剂、 防腐 剂、 染料/着色剂、 增味剂、 表面活性剂、 润湿剂、 分散剂、 悬浮 剂、 等渗剂或溶剂。 14.如权利要求11所述的药物 组合物， 所述药物 组合物的剂型包括片剂、 丸剂， 粉剂、 颗 粒剂、 胶囊剂、 锭剂、 糖浆剂、 乳剂、 混悬剂、 气雾剂、 膜剂、 注射剂、 软膏剂、 洗剂、 栓剂。 15.一种放 化疗结合的癌症治疗系统， 所述系统至少包括以下两个模块： 1） 进行放 射治疗的仪器或试剂的放疗 模块； 2） 向患者施用权利要求6所述的药物的化疗 模块。 16.权利要求6所述的药物、 权利要求7所述的细胞、 权利要求11所述的药物组合物、 权 利要求15所述的癌症治疗系统在制备治疗癌症的产品中的用途。 17.如权利要求16所述的应用， 所述癌症包括： 宫颈癌、 精原细胞瘤、 睾丸淋巴瘤、 前列 腺癌、 卵巢癌、 肺癌、 直肠癌、 乳腺癌、 皮肤鳞状细胞癌、 结肠癌、 肝癌、 胰腺癌、 胃癌、 食管癌、 甲状腺癌、 膀胱移行上皮癌、 白血病、 脑瘤、 腹膜癌、 头颈癌、 子宫内膜癌、 肾癌、 雌性生殖道 癌、 原位癌、 神经纤维瘤、 骨癌、 皮肤癌、 胃肠道间质瘤、 肥大细胞肿 瘤、 多发性骨髓瘤、 黑色 素瘤、 胶质瘤和肉瘤。 18.如权利要求16所述的应用， 所述癌症是肺癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114209847 B 2一种二次纳米化的白蛋白紫杉醇药物及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医学领域， 具体涉及一种二次纳 米化的白蛋白紫杉醇药物及 其应 用。 背景技术 [0002]上世纪60年代， 美国科学家在太平洋紫杉树的树皮中发现了抗癌活性成分： 紫杉 醇。 紫杉醇于1992年获批用于卵巢癌治疗。 然而单靠从紫杉树中提取获得紫杉醇远不足以 满足临床众多患者的需求， 科学家们就继续开展研究， 并从欧洲紫杉中发现了丰富的半成 品， 用它来半合成紫杉醇， 解决了紫杉醇的供应问题。 然而， 紫杉醇只有依靠聚氧乙烯蓖麻 油溶解才能保证一定的溶解性和稳定性， 但在20％～40％的患者中， 注射该溶剂会导致严 重的过敏反应。 [0003]新一代紫杉类药物 是纳米微粒白蛋白结合型紫杉醇Nab ‑paclitaxel， 采用最新白 蛋白结合纳米微粒技术， 去除了有毒溶剂， 不仅解决了过敏问题， 还提高了治疗效果。 体外 研究表明， 白蛋白结合型紫杉醇在肿瘤组织内浓度为普通溶剂型紫杉醇的1.33倍， 而在正 常组织中药物浓度是普通型 的1/2。 现阶段指南均推荐白蛋白结合紫杉醇单药用于转移性 乳腺癌、 胰腺癌等实体肿瘤。 [0004]鉴于白蛋白结合型紫杉醇良好的可溶性， 临床治疗中通常会通过提高药物使用剂 量以取得更好的疗效。 但高剂量的白蛋白结合型紫杉醇也诱发了明显的毒副反应， 如骨髓 抑制， 脱发和周围神经毒性等。 因此针对当前白蛋白结合型紫杉醇在临床应用过程中存在 的问题， 保持疗效的同时减少其毒副反应是一个非常值得的研究方向。 发明内容 [0005]本发明为减少白蛋白紫杉醇在治疗中的毒副作用， 对白蛋白紫杉醇的纳 米颗粒进 行二次纳米包装， 得到的二次纳米化的白蛋白紫杉醇避免了骨髓抑制、 血细胞生成受 限的 问题， 结合 放射治疗， 表现出非常好的抗肿瘤效果， 肺癌实验表明效果成倍增 加。 [0006]制备方法 [0007]一方面， 本发明提供了一种低毒副作用的药物的制 备方法， 所述方法包括对活性 成分进行两次纳米化处 理、 或对纳米药物再次进行纳米化处 理。 [0008]优选地， 所述纳 米化处理包括任何纳米颗粒的制备方法。 具体地， 例如： 反溶剂法、 乳化法、 热凝胶法、 白蛋白纳米结合 技术、 自组装技 术、 纳米喷雾 干燥技术。 [0009]优选地， 所述两次纳米化处 理可以选用相同或不相同的纳米颗粒制备 方法。 [0010]优选地， 纳米化处理选用反溶剂法， 所述反溶剂法的步骤包括： 血清白蛋白(HSA) 与活性成分或纳米药物混合， 缓慢滴加乙醇或丙酮， 最后加入交联剂， 获得纳米颗粒。 [0011]优选地， 所述反溶剂法的步骤 包括以下步骤： [0012]1)混合HSA+活性成分或纳米药物； 优选地， 大转速搅拌所述混合溶液； 优选地， 大 转速指10 00rpm；说　明　书 1/6 页 3 CN 114209847 B 3