(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111599491.2 (22)申请日 2021.12.24 (71)申请人 慧禹康成 （杭州） 医药 科技有限公司 地址 311121 浙江省杭州市余杭区仓前街 道文一西路1378号1幢E座 二层209-9 (72)发明人 李青坡　姜新东　朱淳琪　 (74)专利代理 机构 中科专利商标代理有限责任 公司 11021 代理人 王永红 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 39/395(2006.01)A61K 47/24(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 一种化学抗肿瘤药物的纳米脂质微球、 以及 该纳米脂质微球与肿瘤免疫治疗药物的联合应 用 (57)摘要 本发明构建了： 可以选择性地在肿瘤部位释 放药物的抗肿瘤化学药物的纳米脂质微球； 以及 将该纳米脂质微球与肿瘤免疫治疗 药物、 例如抗 PD‑1单抗(αPD ‑1)联合应用于恶性肿瘤的治疗 的方案。 本发 明主要根据对上述纳米脂质微球和 肿瘤免疫治疗 药物在体内起效时间的分析， 设计 了三种联合治疗的方案， 包括同时注 射上述纳米 脂质微球与肿瘤免疫治疗药物， 先注 射上述纳米 脂质微球、 两天后再注射肿瘤免疫治疗药物， 以 及先注射肿瘤免疫治疗药物、 两天后再注射上述 纳米脂质微球。 通过上述联合应用， 能够省去在 单独使用抗肿瘤化学药物的情形下需要预先给 予激素的步骤， 而且能够增敏免疫治疗， 达到肿 瘤的化学治 疗效果与免疫 治疗效果的协同作用。 权利要求书2页 说明书19页 附图9页 CN 114272209 A 2022.04.05 CN 114272209 A 1.一种化学抗肿瘤药物的纳米脂质微球和肿瘤免疫治疗药物的组合， 其用于治疗恶性 肿瘤， 其中， 所述化学抗肿瘤药物的纳米脂质微球包含抗肿瘤有效成分、 注射用油、 乳化剂和稳定 剂， 所述注射用油为选自大豆油、 橄榄油、 薏仁油、 中链甘油三酯、 以及维生素E及其衍生物 中的至少1种， 所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂、 大豆磷脂和合成磷脂中的至少1种， 所述稳定剂选自蔗糖、 海藻糖、 乳糖、 枸橼酸、 琥珀酸和酒石酸中的至少1种。 2.根据权利要求1所述的组合， 其中， 优选的联合给药方式为， 向患者给药时， 先注射所 述纳米脂质微球后再注射肿瘤免疫 治疗药物。 3.根据权利要求1或2所述的组合， 其中， 所述抗肿瘤有效成分为选自多西他赛、 紫杉醇、 卡巴他赛、 奥沙利铂、 喜树碱、 卡铂以及 阿糖胞苷中的至少1种。 4.根据权利要求1或2所述的组合， 其中， 所述肿瘤免疫治疗药物选自肿瘤免疫检查点抑制 剂、 单克隆抗体及小分子抑制 剂中的 至少1种。 5.根据权利要求 4所述的组合， 其中， 所述肿瘤免疫检查点抑制剂选自PD ‑1抑制剂、 PD ‑L1抑制剂、 PD ‑L2抑制剂、 CTLA ‑4抑制 剂和IDO抑制剂中的至少1种。 6.根据权利要求1或2所述的组合， 其中， 所述抗肿瘤有效成分为多西他 赛， 多西他 赛与注射用油的重量比例为1： 10～5 0。 7.一种化学抗肿瘤药物的纳米脂质微球和肿瘤免疫治疗药物的组合在制备抗恶性肿 瘤药物中的用途， 其中， 所述化学抗肿瘤药物的纳米脂质微球包含抗肿瘤有效成分、 注射用油、 乳化剂和稳定 剂， 所述注射用油为选自大豆油、 橄榄油、 薏仁油、 中链甘油三酯、 以及维生素E及其衍生物 中的至少1种， 所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂、 大豆磷脂和合成磷脂中的至少1种， 所述稳定剂选自蔗糖、 海藻糖、 乳糖、 枸橼酸、 琥珀酸和酒石酸中的至少1种。 所述组合的联合给药方式为， 向患者给药时， 先注射所述纳米脂质微球后再注射肿瘤 免疫治疗药物。 8.根据权利要求7所述的用途， 其中， 所述恶性肿瘤包括黑色素瘤、 结肠癌、 乳腺癌、 前 列腺癌、 肺癌、 胃癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 头 颈癌、 恶性淋巴瘤。 9.根据权利要求7或8所述的用途， 其中， 所述抗肿瘤有效成分为选自多西他赛、 紫杉醇、 卡巴他赛、 奥沙利铂、 喜树碱、 卡铂以及 阿糖胞苷中的至少1种。 10.根据权利要求7或8所述的用途， 其中， 所述肿瘤免疫治疗药物选自肿瘤免疫检查点抑制 剂、 单克隆抗体及小分子抑制 剂中的 至少1种。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114272209 A 211.根据权利要求10所述的用途， 其中， 所述肿瘤免疫检查点抑制剂选自PD ‑1抑制剂、 PD ‑L1抑制剂、 PD ‑L2抑制剂、 CTLA ‑4抑制 剂和IDO抑制剂中的至少1种。 12.根据权利要求7或8所述的用途， 其中， 所述抗肿瘤有效成分为多西他 赛， 多西他 赛与注射用油的重量比例为1： 5～5 0。 13.一种化学抗肿瘤药物的纳米脂质微球， 其包含抗肿瘤有效成分、 注射用油、 乳化剂 和稳定剂， 所述注射用油为选自大豆油、 橄榄油、 薏仁油、 中链甘油三酯、 以及维生素E及其衍生物 中的至少1种， 所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂、 大豆磷脂和合成磷脂中的至少1种， 所述稳定剂选自蔗糖、 海藻糖、 乳糖、 枸橼酸、 琥珀酸和酒石酸中的至少1种。 14.根据权利要求13所述的纳米脂质微球， 其中， 所述抗肿瘤有效成分为选自多西他赛、 紫杉醇、 卡巴他赛、 奥沙利铂、 喜树碱、 卡铂以及 阿糖胞苷中的至少1种。 15.根据权利要求13或14所述的纳米脂质微球， 其中， 所述抗肿瘤有效成分为多西他 赛， 多西他 赛与注射用油的重量比例为1： 5～5 0。 16.一种化学抗肿瘤药物的纳米脂质微球的制造方法， 其具有以下步骤： (1)制备油相： 在20～45℃条件下， 将抗肿瘤药物、 乳化剂和无水乙醇混合并搅拌至澄 清， 再加入注射用油， 搅拌至澄清， 真空挥去乙醇， 即得油相； (2)制备水相： 将稳定剂加入到注射用水中， 搅拌至完全溶解， 经0.22 μm微孔滤膜过滤， 即得水相； (3)制备初乳： 首先预热所述水相和所述油相至30～50℃， 然后利用高速分散机在5000 ～20000rpm的剪切搅拌下， 将水相缓慢加入油相中， 待完全加入后， 以10000～20000rpm持 续剪切10～3 0分钟， 即得初乳； (4)制备终乳： 将初乳冷却至室温， 然后将其经高压均质机， 在5～35℃下， 在1000～ 1500bar条件下， 均质3～6次； (5)过滤分装： 经0.45μm微孔滤膜过滤终乳， 将经过滤的终乳分装于西林瓶中， 并充氮 气； (6)冷冻干燥： 将分装后的终乳置于冷冻干燥机中， 在预冻温度 ‑55℃、 预冻时间8～24 小时、 升华 温度‑25℃～‑40℃、 升华时间48～96小时、 解析温度15～30℃、 解析时间8～20小 时、 真空度10～3 0pa的条件下进行冷冻干燥， 即得注射用冻干纳米脂质微球， 所述注射用油为选自大豆油、 橄榄油、 薏仁油、 中链甘油三酯、 以及维生素E及其衍生物 中的至少1种， 所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂、 大豆磷脂和合成磷脂中的至少1种， 所述稳定剂选自蔗糖、 海藻糖、 乳糖、 枸橼酸、 琥珀酸和酒石酸中的至少1种。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114272209 A 3