(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111670796.8 (22)申请日 2021.12.31 (71)申请人 华中科技大 学 地址 430074 湖北省武汉市洪山区珞喻路 1037号 (72)发明人 李子福　杨祥良　王冲　 (74)专利代理 机构 武汉华之喻知识产权代理有 限公司 42 267 专利代理师 彭翠　张彩锦 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/61(2017.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/55(2017.01) A61K 49/00(2006.01)A61K 49/22(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) A61K 31/704(2006.01) (54)发明名称 一种叶酸-羟烷基淀粉 大分子稳定共 载光敏 剂和小分子前 药的纳米载药系统、 其制备和应用 (57)摘要 本发明属于化学、 药学、 医学等多学科交叉 技术领域， 更具体地， 涉及一种叶酸 ‑羟烷基淀粉 大分子稳定共载光敏剂和小分子前药的纳米载 药系统、 其制备和应用。 该纳米载药系统包括光 敏剂和具有还原响应性的疏水性小分子前药的 自组装纳米粒， 还包括叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子 化合物， 实验表明， 叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子化合 物的引入， 能够显著提高光敏剂和疏水性小分子 前药的自组装纳米粒的稳定性， 该纳米载药系统 具有较高药物负载量， 在血液环 境中能够维持长 时间的稳定， 显著提升肿瘤靶向性并且实现肿瘤 部位的光声及荧光成像， 同时激光照射可以使肿 瘤部位快速升温， 通过热疗提高阿霉素药物的化 疗效果， 实现协同治 疗。 权利要求书1页 说明书15页 附图9页 CN 114470231 A 2022.05.13 CN 114470231 A 1.一种叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子化合物稳定共载光敏剂和小分子前药的纳米载药系 统， 其特征在于， 其包含具有还原响应性的疏水性小分子前药和光敏剂的自组装纳米粒， 还 包括叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子化 合物； 其中， 所述具有还原响应性的疏水性小分子前药为基于还原响应性化学键构建的疏水 性小分子前药； 所述光敏剂为带正电荷 且与所述具有还原响应性的疏水性小分子前药存在 相互作用力的近红外光类光敏剂； 该纳米载药系统中所述叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子化合物 带负电， 其与带正电荷的所述自组装纳米粒通过静电吸附和亲 疏水作用实现稳定共载。 2.如权利要求1所述的纳米载药系统， 其特征在于， 所述还原响应性化学键为二硫键或 二硒键， 所述疏 水性小分子前 药为喜树碱、 阿霉素或紫杉醇。 3.如权利要求1所述的纳米载药系统， 其特征在于， 所述叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子化合 物为叶酸与羟烷基淀粉通过酯键偶联的大分子化 合物。 4.如权利要求1所述的纳米载药系统， 其特征在于， 该纳米载药系统通过如下方法获 得： 将具有还原响应性的疏水性小分子前药和 光敏剂的自组装纳米粒与所述叶酸 ‑羟烷基 淀粉大分子化合物共混， 使所述叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子化合物对所述自组装纳米粒进行 修饰， 得到所述纳米载 药系统。 5.如权利要求1所述的纳米载药系统， 其特征在于， 该纳米载药系统中所述具有还原响 应性的疏 水性小分子前 药的载药量为30～35wt％； 所述 光敏剂的载 药量为5～7wt％。 6.如权利要求1所述的纳米载药系统， 其特征在于， 所述光敏剂为IR780、 DiR和IR676中 的一种或多种。 7.如权利要求1至6任一项所述的纳米载药系统的制备方法， 其特征在于， 包括如下步 骤： (1)将具有还原响应性的疏水性小分子前药、 光敏剂与溶剂混合， 超声后透析， 固液分 离得到所述具有还原响应性的疏 水性小分子前 药和光敏剂的自组装纳米粒； (2)将步骤(1)获得的自组装纳米粒与叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子化合物混合搅拌， 固液 分离后得到叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子化合物 稳定共载光敏剂和阿霉素二聚体的纳米载药系 统。 8.如权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)所述溶剂包含有机溶剂和超纯 水， 所述有机溶剂为DMSO、 T HF和CH3CH2OH中的一种或多种； 所述具有还原响应 性的疏水性小 分子前药和所述光敏剂的质量比为0.5～2:1； 步骤(2)所述叶酸 ‑羟烷基淀粉 大分子化合物 和所述自组装纳米粒的质量比为0.5～2:1； 所述混合搅拌的时间不短于3小时， 搅拌转速为 50‑150rpm。 9.如权利要求1至6任一项所述的纳米载药系统在制备治疗癌症的药物、 制备预防癌症 的药物、 荧 光成像或光声成像中的应用。 10.一种抗癌药物， 其特征在于， 包含如权利要求1至6任一项所述的纳米载药系统和药 学上可接受的添加剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114470231 A 2一种叶酸 ‑羟烷基淀 粉大分子稳定共 载光敏剂 和小分子 前药 的纳米载药系统、 其制备和应用 技术领域 [0001]本发明属于化学、 药学、 医学等多学科交叉技术领域， 更具体地， 涉及一种叶酸 ‑羟 烷基淀粉大分子稳定共载光敏剂和小分子前 药的纳米载 药系统、 其制备和应用。 背景技术 [0002]肿瘤是导致人类死亡的主要原因之一。 化疗是目前治疗肿瘤最有效的手段之一。 许多常见的化疗药物虽然有一定的治疗效果， 但目前上市的大量化疗药物仍存在着极大的 缺陷， 如毒副作用大， 血液循环时间短， 肿瘤部位蓄积不 足等问题。 随着科技的发展， 智能前 药策略成为解决化疗药物现有问题的重要手段之一。 通过将化疗药物与肿瘤特异性响应键 (如二硫键)偶联， 实现前药在肿瘤部位的特异性释放， 从而实现对肿瘤细胞的杀伤以及降 低对正常组织的毒性， 极大地提高了化疗药物的效果及安全性。 另外， 研究人员发现， 基于 二硫键等响应键合成的小分子药物可以自组装形成粒径均一的纳米粒， 与传统的纳米药物 相比， 这种基于小分子前药构建的纳米药物具有高载药量以及避免由于载体而引起的不良 反应等优势。 然而， 这种纳米药物容易在血液循环过程中聚集， 导致其被快速清除， 极大地 限制其在肿瘤治疗中的应用。 [0003]此外， 单一的化疗难以取得较为理想 的治疗效果， 采用联合治疗的手段可以显著 增强肿瘤治疗效果。 在纳米药物中共载光敏剂， 除了能够 对肿瘤部位进 行实时成像外， 光敏 剂带来的光热还能显著增强肿瘤治疗效果。 然而纳米药物中共载光敏剂同样由于纳米药物 在血液中容易聚集， 而快速被清除， 影响肿瘤治疗效果。 因此， 如何有效改善小分子前药自 组装纳米药物的稳定性， 提高肿瘤治疗效果， 并且实现对肿瘤部位的成像以及对载药纳米 系统的实时监控， 是本领域亟需解决的技 术问题。 发明内容 [0004]针对现有技术的缺陷， 本发明提供了一种叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子化合物稳定共 载光敏剂和疏水性小分子前药的纳米载药系统、 其制备和应用， 通过采用叶酸 ‑羟烷基淀粉 大分子化合物作为稳定剂， 实现了该大分子化合物与光敏剂和疏水性小分子前药自组装纳 米粒的稳定共载， 有效解决了现有技术小分子前药自组装纳米药物稳定性不佳导致肿瘤治 疗效果不佳的技 术问题。 [0005]为实现上述目的， 本发明提供了一种叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子化合物稳定共载光 敏剂和小分子前药的纳米载药系统， 其包含具有还原响应性的疏水性小分子前药和光敏剂 的自组装纳米粒， 还 包括叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子化 合物； [0006]其中， 所述具有还原响应性的疏水性小分子前药为基于还原 响应性化学键构建的 疏水性小分子前药； 所述光敏剂为带正电荷且与所述具有还原响应性的疏水性小分子前药 存在相互作用力的近红外光类光敏剂； 该纳米载药系统中所述叶酸 ‑羟烷基淀粉大分子化 合物带负电， 其与带正电荷的所述自组装纳米粒通过静电吸附和亲疏水作用实现稳定共说　明　书 1/15 页 3 CN 114470231 A 3