(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111644096.1 (22)申请日 2021.12.2 9 (71)申请人 山东大学 地址 266237 山东省青岛市 即墨滨海路72 号 (72)发明人 吴选俊　董会玲　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 代理人 宋海海 (51)Int.Cl. C07H 13/04(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61K 31/7056(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 47/54(2017.01)A61K 41/00(2020.01) (54)发明名称 一种唾液酸连接吲哚菁绿Sia-ICG及其制备 方法和应用 (57)摘要 本发明提供一种唾液酸连接吲哚菁绿Sia ‑ ICG及其制备方法和应用， 属于生物医药和疾病 治疗技术领域。 本发明将吲哚菁 绿与N‑乙酰神经 氨酸通过Sia ‑C9位偶联合成了Sia ‑ICG。 Sia‑ICG 表现出良好的体外性能， 具体体现在： 增强稳定 性， 减少与血清蛋白的非特异性结合， 增强生物 相容性等。 此外， 与ICG相比， Sia ‑ICG具有出色的 肿瘤靶向性， 且在体内的循环时间较长。 重要的 是， Sia‑ICG联合近红外激光照射产生了有效的 光热和光动力学抗肿瘤治疗效果。 因此， Sia ‑ICG 是极具吸引力的新一代抗癌诊疗剂， 可应用于临 床人类肿瘤的诊疗， 因此具有良好的实际应用之 价值。 权利要求书2页 说明书11页 附图6页 CN 114349807 A 2022.04.15 CN 114349807 A 1.一种化 合物， 其特 征在于， 所述 化合物其结构式如式(I)所示： 2.权利要求1所述 化合物的合成方法， 其特 征在于， 其 合成路线如下： 3.如权利要求2所述的合成方法， 其特 征在于， 所述 合成方法包括： (1)将化合物1溶于甲醇， 加入CF3COOH后， 搅拌至反应液变澄清后， 除去溶剂， 干燥后即 得化合物2； (2)化合物2溶于吡啶， 冰浴条件下加入对甲苯磺酰氯， 缓慢升至室温后， 反应过夜； 除 去吡啶， 纯化后即得化 合物3； (3)将(2)所得产物溶于 无水甲醇后， 加入 NaN3， 加热回流至反应完全， 抽滤， 除去未反应 NaN3， 滤液减压旋蒸， 纯化即得化 合物4； (4)将化合物4溶于超干甲醇中， 加入Pd/C催化， CH3COOH调pH至3～4， 氢气气氛下反应； 抽滤， 除去Pd/C， 硅胶柱层析纯化后， 生物凝胶P ‑2柱以水洗脱纯化， 合并组分,冻干， 得化合 物5； (5)化合物5溶于水后， 加入到ICG ‑NHS的乙腈溶液中， 加入三 乙胺作催化剂， 室温条件 下反应完全后， 减压除去乙腈与三乙胺， Na2CO3溶于水后加入， 室温下反应过夜， 干燥， 硅胶 柱层析纯化后， 生物凝胶P ‑2柱以水洗脱， 产物合并后冻干， 得Sia ‑ICG； 或， (6)将化合物 3溶于丙酮与水的混合溶剂， 加入 NaN3， 加热回流至反应完全， 抽滤， 除去未 反应NaN3， 滤液减压旋蒸， 纯化即得化 合物6；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114349807 A 2(7)将化合物6溶于超干甲醇中， 加入Pd/C作催化， CH3COOH调pH至3～4， 氢气气氛下反 应， 抽滤， 除去Pd/ C， 生物凝胶P ‑2柱以水洗脱， 合并组分， 冻干即得化 合物7； (8)化合物7溶于水后， 加入到ICG ‑NHS的乙腈溶液中， 加入三 乙胺作催化剂， 室温条件 下反应完全后， 硅胶柱层析 纯化， 生物凝胶P ‑2柱以水洗脱， 产物合并后冻干， 得Sia ‑ICG。 4.如权利要求3所述的合成方法， 其特 征在于， 所述步骤(1)中， 化合物1、 甲醇、 CF3COOH的质量体积比为： 20～30g： 300～600mL： 3～ 15mL； 所述步骤(2)中， 化合物2(唾液酸甲酯)、 对甲苯磺酰氯和吡啶的摩尔体积比为3.0～ 4.5mmol： 4.0～6.8m mol： 7.5～16mL； 所述步骤(3)中， 化 合物3、 NaN3、 CH3OH比例为： 0.3～0.5m mol： 1.3～3.0m mol： 1～5mL； 所述步骤(4)中， 化合物4、 Pd/C、 CH3OH、 CH3COOH比例为： 50～500mg： 5～100mg： 1.0～ 5.0mL： 20 0～600 μL； 所述步骤(5)中， 化合物5、 ICG ‑NHS、 Na2CO3摩尔比为1.5～2.5： 0.8～1.1： 3.0～4.2； CH3CN： H2O＝3： 1(v/v)； 所述步骤(6)中， 化 合物3、 NaN3摩尔比为： 0.3～0.5： 1.3～3.0； 所述步骤(7)中， 化合物6、 Pd/C、 CH3OH、 CH3COOH比例为： 50～500mg： 5～100mg： 1.0～ 5.0mL： 20 0～600 μL； 所述步骤(8)中， 化 合物7、 ICG ‑NHS、 三乙胺的摩尔比为1.5～ 2.5： 0.8～1.1： 4.5～10 。 5.权利要求1所述 化合物在制备治疗肿瘤相关疾病的药物中的应用。 6.一种药物组合物， 其特 征在于， 其包 含权利要求1所述 化合物。 7.一种药物制剂， 其特征在于， 其包含权利要求1所述化合物和药学上可接受的辅料 和/或载体。 8.一种肿瘤治疗的系统， 其特 征在于， 所述系统包括： a)权利要求1所述化合物、 权利要求6所述药物组合物或权利要求7所述药物制剂； 以 及； b)光照装置 。 9.如权利要求8所述系统， 其特征在于， 所述光照装置发射光源为近红外光源， 优选的， 近红外光源波长为808nm。 10.一种肿瘤治疗的方法， 所述方法包括： 其包括向受试者施用治疗有 效剂量的权利要 求1所述化合物、 权利要求6所述药物组合物、 权利要求7所述药物制剂或权利要求8或9所述 系统。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114349807 A 3