(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111600385.1 (22)申请日 2021.12.24 (66)本国优先权数据 202011560824.6 2020.12.25 CN (71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技 术开 发区昆仑山路7号 (72)发明人 张志鹏　李志亚　胡逸民　姚佳琪　 杜振兴　王捷　 (51)Int.Cl. C07D 519/00(2006.01) C07C 53/10(2006.01) C07C 57/15(2006.01) C07C 55/10(2006.01) C07C 59/265(2006.01)C07C 309/30(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61K 31/519(2006.01) (54)发明名称 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的盐、 晶型 及其制备方法 (57)摘要 本公开涉及一种嘧啶并五元氮杂环类衍生 物的盐、 晶型及其制备方法。 具体而言， 本公开涉 及式(I)所示化合物的药学上可接受的盐及其晶 型， 本公开提供的式(I)化合物的药学上可接受 的盐的晶型具备良好的稳定性， 可更好地用于临 床治疗。 权利要求书2页 说明书25页 附图18页 CN 114671895 A 2022.06.28 CN 114671895 A 1.一种式(I)所示化合物的药学上可接受 的盐， 所述药学可接受 的盐选自醋酸盐、 对甲 苯磺酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 磷酸盐、 硫酸盐、 柠檬酸盐、 氢溴酸盐或盐酸盐， 2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的药学上可接受的盐， 其中式(I)所示化合 物与酸分子的物质的量比选自5:1 ‑1:5； 优选2:1或1:1或2:3； 最优选式(I)所示化合物醋酸 盐、 琥珀酸盐、 盐酸盐， 其中式(I)所示化合物与酸分子的物质的量比选自2:1； 或式(I)所示 化合物对甲苯磺酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 磷酸盐、 柠檬酸盐、 氢溴酸盐， 其中式(I)所示化 合物与酸分子的物质的量比选自1:1。 3.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的醋酸盐的I晶型， 以衍射角2θ角度表 示的X‑射线粉末衍 射图谱， 在9.5 66、 14.359、 18.874、 19.5 51、 20.15 3、 25.984处有特 征峰。 4.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的醋酸盐的II晶型， 以衍射角2θ角度表 示的X‑射线粉末衍 射图谱， 在4.5 50、 8.881、 13.408、 13.96 5、 20.007、 25.86 3处有特征峰。 5.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的α 晶型， 以衍射角2θ 角度表示的X ‑射线粉末衍 射图谱， 在7.0 53、 17.238、 18.847、 2 2.764处有特 征峰。 6.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的富马酸盐的I晶型， 以衍射角2θ角度 表示的X‑射线粉末衍射图谱， 在8.111、 11.965、 13.499、 17.541、 20.105、 25.809处有特征 峰。 7.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的富马酸盐的II晶型， 以衍射角2θ角度 表示的X‑射线粉末衍 射图谱， 在23.0 50、 26.172、 2 9.116、 29.708处有特 征峰。 8.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的琥珀酸盐的a晶型， 以衍射角2θ角度 表示的X‑射线粉末衍射图谱， 在4.656、 9.438、 14.2 54、 19.483、 2 0.187、 23.836、 2 5.957处有 特征峰。 9.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的琥珀酸盐的b晶型， 以衍射角2θ角度 表示的X‑射线粉末衍 射图谱， 在13.3 65、 18.117、 20.357、 26.132处有特 征峰。 10.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的琥珀酸盐的c晶型， 以衍射角2θ角度 表示的X‑射线粉末衍 射图谱， 在12.908、 14.02 9、 15.125、 19.25 3、 25.894处有特 征峰。 11.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的琥珀酸盐的d晶型， 以衍射角2θ角度 表示的X‑射线粉末衍射图谱， 在5.177、 10.524、 14.074、 14.745、 15.865、 16.498处有特征 峰。 12.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的琥珀酸盐的e晶型， 以衍射角2θ角度 表示的X‑射线粉末衍 射图谱， 在5.626、 10.09 9、 14.218、 19.3 53、 25.840处有特 征峰。 13.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的磷酸盐的α 晶型， 以衍射角2θ角度表 示的X‑射线粉末衍射图谱， 在8.876、 13.885、 18.016、 19.625、 20.883、 23.061、 26.057处有 特征峰。 14.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的硫酸盐的a晶型， 以衍射角2θ角度表权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114671895 A 2示的X‑射线粉末衍射图谱， 在9.019、 10.034、 11.263、 14.114、 19.535、 23.754、 27.229处有 特征峰。 15.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的柠檬酸盐的a晶型， 以衍射角2θ角度 表示的X‑射线粉末衍射图谱， 在9.033、 13.368、 15.215、 19.276、 20.063、 25.973处有特征 峰。 16.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的氢溴酸盐α 晶型， 以衍射角2θ角度表 示的X‑射线粉末衍 射图谱， 在9.738、 12.80 5、 15.948、 18.0 32、 23.879、 24.478处有特 征峰。 17.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的氢溴酸盐β 晶型， 以衍射角2θ角度表 示的X‑射线粉末衍 射图谱， 在14.4 49、 21.025、 26.51 1、 30.323处有特 征峰。 18.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物 的氢溴酸盐γ晶型， 以衍射角2θ角度 表示的X‑射线粉末衍射图谱， 在12.141、 14.2 10、 15.037、 19.476、 23.050、 26.172处有特征 峰。 19.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的盐酸盐I晶型， 以衍射角2θ角度表示 的X‑射线粉末衍 射图谱， 在13.025、 14.19 9、 19.314、 20.943、 25.94 4处有特征峰。 20.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的盐酸盐II晶型， 以衍射角2θ角度表 示的X‑射线粉末衍 射图谱， 在5.824、 9.7 71、 12.85 6、 17.927、 21.637、 23.96 5处有特征峰。 21.根据权利要求3 ‑20任一项所述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐的晶型， 所述 2 θ角的误差范围为 ±0.20。 22.一种药物组合物， 包 含以下成分： i)根据权利要求1 ‑2任一项所述的式(I)所示化合物的药学上可接受的盐或3 ‑21任一 项所述的式(I)所示 化合物的药 学上可接受的盐的 晶型， 或其混合物和 ii)任选自药 学上可接受的赋 形剂。 23.一种药物组合物的制备 方法， 包括将 i)根据权利要求1 ‑2任一项所述的式(I)所示化合物的药学上可接受的盐或3 ‑21任一 项所述的式(I)所示 化合物的药 学上可接受的盐的 晶型， 或其混合物， 和 ii)任选自药 学上可接受的赋 形剂混合的步骤。 24.根据权利 要求1‑2任一项所述的式(I)所示化合物的药学上可接受的盐或3 ‑21任一 项所述的式(I)所示化合物的药学上可接受的盐的晶型， 或其混合物； 或权利要求22所述的 组合物在制备治疗与SHP2调节有关的疾病或病症的药物中的用途。 25.根据权利 要求1‑2任一项所述的式(I)所示化合物的药学上可接受的盐或3 ‑21任一 项所述的式(I)所示化合物的药学上可接受的盐的晶型， 或其混合物； 或权利要求22所述的 组合物在制备治疗肿瘤或癌症或努南综合征、 豹皮综合征 的药物中的用途， 所述肿瘤或癌 症优选幼 年性骨髓单核细胞白血病、 神经母细胞瘤、 黑素瘤、 急性骨髓性白血病、 乳腺癌、 食 管癌、 肺癌、 结肠癌、 头癌、 胰腺癌、 头和 颈鳞状细胞癌、 胃癌、 肝癌、 间变性大细胞淋巴瘤和 成胶质细胞瘤。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114671895 A 3