(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111657001.X (22)申请日 2021.12.31 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114432264 A (43)申请公布日 2022.05.06 (73)专利权人 浙江大学 地址 310058 浙江省杭州市西湖区余杭塘 路866号 (72)发明人 周晓璇　韩玉鑫　胡红杰　胡秋慧　 (74)专利代理 机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 专利代理师 沈金龙 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 41/00(2020.01)A61K 47/60(2017.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 31/555(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 30/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (56)对比文件 CN 111973572 A,2020.1 1.24 CN 1090452 98 A,2018.12.21 US 58246 54 A,1998.10.20 CN 111760036 A,2020.10.13 审查员 康鹏程 (54)发明名称 一种基于二茂铁和金丝桃素的复合纳米材 料、 制备方法及应用 (57)摘要 本发明公开了一种基于二茂铁和金丝桃素 的复合纳米材料、 制备方法及应用。 所述制备方 法为在四氢呋喃介质中加入聚乙二醇聚赖氨酸、 二茂铁甲酸N ‑琥珀酰亚胺酯和金丝桃素， 产物自 组装形成所述基于二茂铁和金丝桃素复合纳米 材料。 本发 明制备基于二茂铁和金丝桃素的复合 纳米材料， 具有局部浓度高、 抗肿瘤疗效好、 肾清 除迅速、 生物兼容性高和毒副作用小等优点。 本 发明抗肿瘤疗效佳体现在： 产生大量活性氧并耗 竭肿瘤局部的谷胱甘肽， 铁死亡和金丝桃素介导 的光动力治疗产生协同作用， 同时触发 免疫原性 细胞死亡， 实现强大的抗肿瘤效果。 权利要求书1页 说明书6页 附图7页 CN 114432264 B 2022.10.14 CN 114432264 B 1.一种基于二茂铁和金丝桃素复合纳米材料的制备方法， 其特征在于， 在四氢呋喃介 质中加入聚乙二醇聚赖氨酸、 二茂铁甲酸N ‑琥珀酰亚胺酯和金丝桃素， 产物自组装形成所 述基于二茂铁和金丝桃素复合纳米材 料； 其中， 聚乙二醇聚赖氨酸的结构式如式 Ⅰ所示： 其中， m＝10 ‑500， n＝10‑100。 2.如权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述金丝桃素为单体金丝桃素。 3.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 金丝桃素、 聚乙二醇聚赖氨酸和二茂铁 甲酸N‑琥珀酰亚胺酯的投料质量比为1 ‑2 ∶ 5‑20∶ 4‑10。 4.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 金丝桃素、 聚乙二醇聚赖氨酸和二茂铁 甲酸N‑琥珀酰亚胺酯的投料质量比为1∶ 10∶8。 5.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 二茂铁甲酸N ‑琥珀酰亚胺酯与二甲基亚 砜的质量体积比为1g∶2 ‑20mL。 6.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 聚乙二醇聚赖氨酸和金丝桃素溶解在二 甲基亚砜中， 反应步骤为： 聚乙二醇聚赖氨酸在二甲基亚砜中稀释， 缓慢加入四氢呋喃形成胶束溶液， 在所述胶 束溶液中加入二茂铁甲酸N ‑琥珀酰亚胺酯， 进 行缩合反应， 制得反应液， 将含有 金丝桃素的 二甲基亚砜滴入所述反应液中， 制得基于二茂铁和金丝桃素复合纳米材 料。 7.如权利要求1 ‑6任一项所述制备 方法制备的基于二茂铁和金丝桃素复合纳米材 料。 8.如权利要求7所述基于二茂铁和金丝桃素复合纳米材料在制备光动力治疗剂中的应 用。 9.如权利要求8所述的应用， 其特 征在于， 光动力治疗剂用于治疗肿瘤。 10.如权利要求9所述的应用， 其特征在于， 肿瘤类型为乳腺、 皮肤、 头颈部或甲状腺部 位的实体瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114432264 B 2一种基于二茂铁和金丝桃素的 复合纳米材料、 制备方 法及 应用 技术领域 [0001]本发明涉及基于二茂铁及金丝桃素介导的光动力治疗材料领域， 特别是涉及 一种 基于二茂铁和金丝桃素的复合纳米材 料、 制备方法及应用。 背景技术 [0002]目前实体瘤的治疗仍面临着巨大的挑战， 肿瘤微环境中的抗氧化系统和免疫微环 境是主要难题。 肿瘤中的抗氧化系统可上调相应的抗氧化剂， 尤其是谷胱甘肽(GS H)和谷胱 甘肽过氧化物酶(GPX4)， 减少脂质过氧化物(LPO)的生 成， 防止脂质过氧化物对细胞膜的损 伤， 从而促进肿瘤生长。 因此， 谷胱甘肽耗竭可以导致肿瘤细胞中活性氧积蓄， 是提高抗肿 瘤治疗效果的方法 之一。 [0003]铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡， 在2012年由Stockwell团队提出。 铁死亡 特征是大量的细胞毒性脂质过氧化物的积累 杀伤肿瘤细胞。 在肿瘤微环境中， 谷胱甘肽过 氧化物酶是清除脂质过氧化物的必需酶， 铁死亡可消 耗谷胱甘肽， 阻断谷胱甘肽过氧化物 酶的活性， 从而产生剧毒的脂质过氧化物。 同时亚铁离子参与芬顿反应， 产生的活性氧可导 致细胞膜破裂。 由于肿瘤局部缺氧微环境， 活性氧产生受 限， 疗效欠佳， 故而寻找其他方法 来提抗肿瘤治疗 疗效是很 重要的。 [0004]光动力疗法(photodynamic  therapy， PDT)是一种新型的肿瘤治疗方式， 被广泛应 用于肿瘤的治疗， 用特定波长照射肿瘤部位， 能使选择性聚集在肿瘤组织的光敏剂活化， 产 生一系列的活性氧自由基(ROS)， 继而出现细胞毒性、 血管损伤和免疫调节等， 引发光化学 反应杀伤肿瘤。 在PDT治疗过程中， 光源具有时间和位置的可控性， 可以避开正常组织在肿 瘤中选择性滞留， 精 准产生和释放 ROS， 从而实现肿瘤特异性PDT且副作用降到最低。 最近的 研究表明， PDT可以诱导和增强铁死亡疗效， 同时可以通过释放损伤相关的分子模式 (DAMP)， 如CRT、 ATP、 HMGB1和触发免疫原性细胞死亡(ICD)。 尤其是表面钙网蛋白的暴露是 ICD的重要标志物， 能发出 “吃我”信号， 刺激树突状细胞的抗原提呈功能， 增强肿瘤细胞免 疫原性。 此外， 已有研究报道， 金丝桃素诱导的光动力治疗可产生高水平的活性氧， 增强免 疫原性细胞死亡。 金丝桃素是一种常见的药用植物贯叶连翘的提取物， 其单体高度疏水， 给 药时需要载体， 常见的载体有脂质体、 胶束和纳米颗粒等。 故而针对目前肿瘤治疗中抗氧化 系统和免疫微环境的主要难题， 开发一种用于肿瘤治疗的光动力新型纳米材料， 可以协同 针对肿瘤抗氧化系统和免疫微环境， 巩固并增强抗肿瘤治疗， 这是本领域技术人员需要解 决的问题。 发明内容 [0005]本发明提供了一种纳米材料， 该纳米材料在光照(595nm)条件下具有很高光动力 转化效率， 具有很好的抗肿瘤治疗 疗效以及良好的生物相容 性。 [0006]本发明提供了一种基于二茂铁和金丝桃素复合纳 米材料的制备方法， 在四氢呋喃说　明　书 1/6 页 3 CN 114432264 B 3