(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111661894.5 (22)申请日 2021.12.3 0 (71)申请人 华南理工大 学 地址 510640 广东省广州市天河区五山路 381号 (72)发明人 魏坤　颜阳　郑芳　刘媛琪　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 代理人 林奕聪 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/60(2017.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/704(2006.01) (54)发明名称 一种声响应型载药棒状介孔硅及其制备方 法与应用 (57)摘要 本发明涉及一种声响应型载药棒状介孔硅 及其制备方法与应用， 属于生物医学工程领域。 该方法为先采用溶胶凝胶法制备了介孔硅， 接着 用硅烷偶联物进行表面氨基修饰， 随后进行聚乙 二醇修饰， 最后将声敏剂二氢卟吩e6(Ce6)与化 疗药物阿霉素(DOX)负载于介孔硅上。 采用该方 法所制备的载药系统具有强大的肿瘤杀伤作用， 并且也具有良好的生物利用度与体内循环时间。 这避免了由于阿霉素不具有靶向作用而导致的 生物毒性， 降低了阿霉素的毒副作用。 本发明所 制备的一种声响应型载药棒状介孔硅形状、 孔径 均一， 热稳定性好， 具有良好的生物相容性， 大的 载药量与缓慢的药物释放速度。 权利要求书2页 说明书6页 附图6页 CN 114209852 A 2022.03.22 CN 114209852 A 1.一种声响应型 载药棒状介孔硅的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： (1)棒状介孔硅的制备方法： 将十六烷基三甲基氯化铵与水、 碱性溶液加热搅拌反应， 然后加入正硅酸乙酯， 继续搅拌反应， 反应结束后， 进 行离心， 乙醇洗涤数次， 水洗后置于 真 空干燥箱干燥， 待干燥完成后转移至马弗炉中干燥， 得到介孔硅； (2)棒状介孔硅的氨基化修饰： 将步骤(1)得到的介孔硅第一次加入异丙醇， 超声， 再向 其中第二次加入异丙醇， 加入硅烷偶联剂， 加热搅拌， 搅拌完成后离心， 异丙醇洗涤， 冻干， 得到氨基化 修饰的介孔硅； (3)棒状介孔硅的聚乙二醇修饰： 将mPEG ‑COOH加入去离子水中， 溶解后加入1 ‑乙基‑ (3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与N ‑羟基丁二酰亚胺， 在常温下反应结束后， 加入 氨基化修饰的介孔硅， 常温搅拌， 离心， 水洗数次后进行冷冻干燥， 得到PEG修饰的介孔硅； (4)载药方法： 将PEG修饰的介孔硅加入到缓冲溶液， 接着加入阿霉素与二氢卟吩e6的 二甲基亚砜溶液， 搅拌， 离心， 水洗数次， 冻干后得到粉末， 最 终获得声响应型载药棒状介孔 硅， 精密称取载阿霉素与二氢卟吩e6介孔硅分散在水里， 超声， 离心后上清液过滤， 测吸光 度。 2.根据权利要求1所述声响应型载药棒状介孔硅的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)所 述碱性溶液为NaOH溶液或氨水； 所述加热的温度为70～90℃； 所述加热的时间为0.5～ 1.5h； 所述继续搅拌反应的时间为1.5～2.5h； 所述正硅酸乙酯加入速度为0.03～0.05ml/ s； 所述十六烷基三甲基氯化铵、 水、 碱性溶 液的摩尔比为1： (7.3 5～10.29)： (2～2.6)。 3.根据权利要求1所述声响应型载药棒状介孔硅的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述硅烷偶联剂为3 ‑氨丙基三乙氧基硅烷、 γ ‑氨丙基甲基二乙氧基硅烷、 N ‑2‑氨乙基‑3‑ 氨丙基甲基二甲氧基硅烷； 所述加热的温度为70～90℃步骤； 步骤(2)所述 继续搅拌反应的 时间为20～ 28h； 所述硅烷偶联剂与醇的体积比值 为1： (25～75)。 4.根据权利要求1所述声响应型载药棒状介孔硅的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)中， 所述mPEG ‑COOH(MW:2 000)、 1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、 N ‑羟基丁二酰 亚胺的摩尔比值 为1： (1～ 2):(1～2)。 5.根据权利要求1所述声响应型载药棒状介孔硅的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)中， 所述反应的时间为0.5 ‑1.5h； 所述搅拌的时间为2 0‑28h； 所述mPEG ‑COOH与氨基化修饰的介 孔硅的质量比为(4 ‑8)： 1。 6.根据权利要求1所述声响应型载药棒状介孔硅的制备方法， 其特征在于， 步骤(4)中， 所述缓冲液为PBS缓冲液、 HEPES(4 ‑羟乙基哌嗪乙磺酸)缓冲液或Tris ‑HCl三羟甲基氨基甲 烷盐酸盐缓冲液； 所述缓冲液的pH值 为7.2‑7.4。 7.根据权利要求1所述声响应型载药棒状介孔硅的制备方法， 其特征在于， 步骤(4)所 述阿霉素二甲基亚砜溶液的浓度与PEG修饰的棒状介孔硅浓度(mg/mL)的比值为(5～7)： 1； 所述二氢卟吩e6二甲基亚砜溶液的浓度与PEG修饰后的棒状介孔硅浓度(mg/mL)的比值为 (5～7)： 1； 所述离心速度为10 000～12000rpm。 8.权利要求1～7任一项所述制备 方法制备 得到声响应型 载药棒状介孔硅 。 9.根据权利要求8所述制备方法制备得到声响应型载药棒状介孔硅， 其特征在于， 所述 声响应型载药棒状介孔硅应用形状、 孔径均一， 热稳定性好， 具有良好的生物相容性， 声响 应性、 大的载 药量与缓慢的药物释放速度。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114209852 A 210.权利要求9所述声响应型 载药棒状介孔硅用于生物医学中。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114209852 A 3