(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111595341.4 (22)申请日 2021.12.23 (71)申请人 成都贝诺科成生物科技有限公司 地址 610000 四川省成 都市高新区科园南 路88号12栋9层907 (72)发明人 广兵　占伟　阳泰　董韧涵　刘进　 覃传军　黄胜　谢建　彭向阳　 赖永新　许庆　 (74)专利代理 机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 代理人 张娟　全学荣 (51)Int.Cl. C07D 455/03(2006.01) C07C 49/255(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 17/06(2006.01) A61K 31/12(2006.01) A61K 31/4375(2006.01) (54)发明名称 一种姜黄素黄连素共晶及其药用组合物 (57)摘要 本发明属于药学领域， 具体涉及一种姜黄素 黄连素共晶及其药用组合物。 本发 明共晶体不但 提高了水溶性和吸湿稳定性， 且对 人结肠癌细胞 HT‑29具有明显的抑制活性， 同时在小鼠咪喹莫 特银屑病模 型上显示具有明显的治疗作用， 在结 肠癌和银屑病治 疗方面具有很好的应用前 景。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 114014853 A 2022.02.08 CN 114014853 A 1.一种共晶体， 其特征在于： 它是小檗碱、 或其药学上可接受 的盐、 或其衍生物， 与姜黄 素或其衍生物的药物共晶体； 所述小檗碱、 或其药学上可接受的盐、 或其衍生物， 与姜黄素 或其衍生物的摩尔比为1～5： 1。 2.如权利要求1所述的共晶体， 其特 征是： 它是盐酸小檗碱与姜黄素的药物共晶体。 3.如权利要求2所述的共晶体， 其特征是： 所述共晶体的X射线粉末衍射图谱以衍射角 角表示在6.85 ±0.2°， 8.86±0.2°， 9.10±0.2°， 17.20±0.2°， 23.25±0.2°， 24.69± 0.2°， 25.55±0.2°， 26.30±0.2°有特征峰。 4.如权利要求2所述的共晶体， 其特征是： 所述共晶体的X射线粉末衍射图谱以衍射角 角表示在6.85 ±0.2°， 8.86±0.2°， 9.10±0.2°， 13.76±0.2°， 17.20±0.2°， 18.13± 0.2°， 19.41±0.2°， 21.14±0.2°， 23.25±0.2°， 23.66±0.2°， 24.69±0.2°， 25.55±0.2°， 26.30±0.2°， 27.04±0.2°， 27.43±0.2°， 29.08±0.2°有特征峰。 5.如权利要求2所述的共晶体， 其特征是： 所述共晶体的X射线粉末衍射图谱以衍射角 角表示在6.85 ±0.2°、 7.92±0.2°、 8.86±0.2°、 9.10±0.2°、 12.24±0.2°、 13.76± 0.2°、 14.11±0.2°、 14.51±0.2°、 17.20±0.2°、 18.13±0.2°、 18.57±0.2°、 19.44±0.2°、 21.14±0.2°、 23.25±0.2°、 23.66±0.2°、 24.69±0.2°、 25.55±0.2°、 26.30±0.2°、 27.04 ±0.2°、 27.43±0.2°、 29.08±0.2°、 30.15±0.2°有特征峰。 6.如权利要求2所述的共晶体， 其特 征是， 所述姜黄素与盐酸小檗碱的摩尔比为1:1。 7.一种权利要求1所述共晶体的制备 方法， 其制备 方法如下： 1)取姜黄素和盐酸小檗碱， 混合， 加溶剂搅拌， 过 滤， 得固体； 2)取固体， 加溶剂重结晶， 得共晶体。 8.如权利要求7所述的制备方法， 其特征在于： 所述溶剂为醇、 含醇的水溶液， 优选95乙 醇。 9.权利要求1～6所述共晶体在制备治疗癌症的药物中的用途。 10.如权利要求9所述的用途， 其特 征是： 所述药物为治疗结肠癌的药物。 11.权利要求1～6所述共晶体在制备 预防和/或治疗皮肤病的药物中的用途。 12.如权利要求1 1所述的用途， 其特 征是： 所述药物是 预防和/或治疗银屑病的药物。 13.一种预防和/或治疗癌症或银屑病的药用组合物， 其特征是， 它是以权利要求1所述 的共晶体为活性成分， 加上 药学上可以接受的辅料制备而成的制剂。 14.如权利要求13所述的药用组合物， 其特征是： 所述制剂为片剂、 胶囊、 混悬剂、 注射 剂、 膏剂或贴剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114014853 A 2一种姜黄素黄 连素共晶及其药用组合物 技术领域 [0001]本发明属于药 学领域， 具体涉及一种姜黄素黄连 素共晶及其药用组合物。 背景技术 [0002]小檗碱， 亦称黄连素， 是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱， 是黄连抗菌的主要 有效成分。 为黄 色针状结晶， 味苦。 在植物界中分布较广， 大约有4个科10个属内发现有小檗 碱存在。 其盐类例如盐酸小檗碱， 又称盐酸黄连素， 是一种异喹啉生物碱， 长期以来作为清 热解毒及抗菌药物应用于临床， 常用于治疗菌痢、 急性肠胃炎、 慢性胆囊炎以及眼结膜炎、 化脓性中耳炎等疾病， 均有显着疗效。 盐酸小檗碱也存在于小檗科等4科10属的许多植物 中。 [0003]姜黄素是一种天然化合物， 具有良好的抗炎和抗癌特性。 姜黄素是从姜科、 天南星 科中的一 些植物的根茎中提 取的一种二酮类 化合物， 化 学式为C21H20O6。 其中， 姜黄中约含姜 黄素3％～6％， 是植物界很稀少的具有二酮结构的色素。 姜黄素为橙黄色结晶粉末， 味稍 苦， 不溶于水， 在 食品生产中主要用于肠类制品、 罐头、 酱卤制品等产品的着色。 姜黄素具有 降血脂、 抗肿瘤、 抗炎、 利胆、 抗氧化等作用， 另外， 也有科学家发现姜黄素有助治疗耐药结 核病。 [0004]姜黄素与黄连素是研究报道较多的天然产物成分， 翟春颖， 姜黄素和黄连素对胆 汁酸诱导的人结肠癌细胞增生的抑制作用研 究[D]， 天津： 天津医科大学， 2004公开了姜黄 素和黄连素以一种浓度和时间依赖模式抑制结肠癌细胞， 有望开发成抗癌新药， 但姜黄素 水溶性较差， 口服生物利用度较低； 市场销售的黄连素则具有一定吸湿性， 结晶水比例不太 确定等， 这些缺陷导 致两种药物合用时药效发挥受到影响。 发明内容 [0005]针对现有技术的缺陷， 本发明提供一种共晶体， 它是小檗碱、 或其药学上可接受的 盐、 或其衍生物， 与姜黄素或其衍生物的药物共晶体； 所述小檗 碱、 或其药学上可接受的盐、 或其衍生物， 与姜黄素或其 衍生物的摩尔比为1～5： 1。 [0006]进一步地， 它是盐酸小檗碱与姜黄素的药物共晶体。 [0007]更进一步地， 所述共晶体的X射线粉末衍射图谱以衍射角 角表示至少在6.85 ± 0.2°， 8.86±0.2°， 9.10±0.2°， 17.20±0.2°， 23.25±0.2°， 24.69±0.2°， 25.55±0.2°， 26.30±0.2°有特征峰。 [0008]更进一步地， 所述共晶体的X射线粉末衍射图谱以衍射角 角表示至少在6.85 ± 0.2°， 8.86±0.2°， 9.10±0.2°， 13.76±0.2°， 17.20±0.2°， 18.13±0.2°， 19.41±0.2°， 21.14±0.2°， 23.25±0.2°， 23.66±0.2°， 24.69±0.2°， 25.55±0.2°， 26.30±0.2°， 27.04 ±0.2°， 27.43±0.2°， 29.08±0.2°有特征峰。 [0009]更进一步地， 所述共晶体的X射线粉末衍射图谱以衍射角 角表示至少在6.85 ± 0.2°、 7.92±0.2°、 8.86±0.2°、 9.10±0.2°、 12.24±0.2°、 13.76±0.2°、 14.11±0.2°、说　明　书 1/5 页 3 CN 114014853 A 3