(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110859828.2 (22)申请日 2021.07.28 (66)本国优先权数据 202010787285.3 2020.08.07 CN (71)申请人 上海再极医药 科技有限公司 地址 201203 上海市浦东 新区自由贸易试 验区高科中路1976号1幢B5 01室 (72)发明人 王玉光　张农　吴添智　 (74)专利代理 机构 上海弼兴律师事务所 31283 代理人 王卫彬　陈卓 (51)Int.Cl. C07C 215/14(2006.01) C07C 229/22(2006.01) C07C 217/08(2006.01) C07D 211/60(2006.01) C07B 59/00(2006.01)A61K 31/137(2006.01) A61K 31/198(2006.01) A61K 31/445(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) C07F 5/02(2006.01) C07C 45/68(2006.01) C07C 47/57(2006.01) C07C 303/28(2006.01) C07C 309/66(2006.01) C07C 213/08(2006.01) C07C 215/08(2006.01) C07C 269/04(2006.01) C07C 271/16(2006.01) C07C 269/06(2006.01) C07C 303/30(2006.01) C07C 309/73(2006.01) (54)发明名称 18F标记的联苯类化合物、 其中间体、 制备方 法、 药物组合物及应用 (57)摘要 本公开提供了一种18F标记的联苯类化合 物、 其中间体、 制备方法、 药物组合物及应用。 本 公开的联苯类化合物对PD ‑1和/或PD ‑L1具有明 显抑制作用， 能够有效缓解 或治疗癌症等相关疾 病， 且可用于PET肿瘤显 像技术中。 权利要求书28页 说明书54页 CN 114057589 A 2022.02.18 CN 114057589 A 1.一种通式I所示 的18F标记的联苯类化合物、 其药学上可接受的盐、 互变异构体、 内消 旋体、 外消旋体、 立体异构体或药物前体： 其中， 环A和环B独立 地为芳环或杂芳环； L1为化学键、 炔基、 ‑C(R5)＝C(R6)‑或‑CR7R8‑CR9R10‑、 取代或未取代的环 烷基、 取代或未 取代的杂环烷基、 取代或未 取代的芳基或取代或未 取代的杂芳基； L2为化学键、 炔基、 ‑C(R5)＝C(R6)‑或‑CR7R8‑CR9R10‑、 取代或未取代的环 烷基、 取代或未 取代的杂环烷基、 取代或未 取代的芳基、 取代或未 取代的杂芳基或不存在； R5、 R6、 R7、 R8、 R9和R10分别独立地为氢、 氘、18F、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 或取代或未取代的烷 基； R1和R2独立地为H、 氘、18F、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基或取代或未 取代的烷基； 每个R3和每个R4独立地为氢、 氘、 羟基、 ‑SR11、‑NR12R13、18F、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 取代或未取 代的烷基、 取代或未取代的烷氧基、 ‑CONH2、‑COR14、‑COOR15或‑OCOR16； R11、 R12和R13独立地为 氢、 C1‑C4烷基、 取代的C1‑C4烷基或‑CORa， Ra为氢、 羟基、 C1‑C4烷基或C1‑C4烷氧基； R14、 R15和R16独立地为氢、 C1‑C4烷基或取代的C1‑C4烷基； R11、 R12、 R13、 R14、 R15和R16中， 所述取代的C1‑C4烷基中的取代是指被C6‑C14芳基、 取代的 C6‑C14芳基、 C1‑C10杂芳基和取代的C1‑C10杂芳基中的一个或多个取代； L1和L2中所述的取代的环烷基、 所述 的取代的杂环烷基、 所述的取代的芳基、 所述的取 代的杂芳基、 R1和R2中所述的取代的烷基、 每个R3和每个R4中所述的取代的烷基或所述的取 代的烷氧基中的取代基选自18F、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 C1‑C4烷基、 羟基、 C6‑C14芳基、 取 代的C6‑C14芳基、 C1‑C10杂芳基、 取代的C1‑C10杂芳基、 C1‑C4烷氧基、 C1‑C4羧基、 C1‑C4酯基和 C1‑C4酰胺基中的一个或多个； 中， R17和R18独立地为氢、 取代或未取代的C1‑C4烷基、 取 代或未取代的C6‑C14芳基、 取代或未取代的C3‑C6环烷基、 或取代或未取代的C1‑C4烷氧基； 或 者R17、 R18和与它们相连接的氮原子一起形成一个取代或未取代的5 ‑7元碳杂环； 所述碳杂 环中， 杂原子为 N， 或N和O， 杂原子数为1 ‑4个； 每个R17和每个R18相同或不同； R17和R18中所述的取代的C1‑C4烷基、 所述的取代的C6‑C14芳基、 所述的取代的C3‑C6环烷 基、 所述取代的C1‑C4烷氧基和所述的取代的5 ‑7元碳杂环中的取代基选自18F、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 C1‑C4烷基、 取代的C1‑C4烷基、 C6‑C14芳基、 取代的C6‑C14芳基、 C1‑C10杂芳基、 取代的C1‑ C10杂芳基、 羟基、 C1‑C4烷氧基、 C1‑C4羧基、 C1‑C4酯基和C1‑C4酰胺基中的一个或多权　利　要　求　书 1/28 页 2 CN 114057589 A 2个； R17和R18中， 当所述的取代的C1‑C4烷基、 所述的取代的C6‑C14芳基、 所述的取代的C3‑C6环 烷基、 所述取代的C1‑C4烷氧基和所述的取代的5 ‑7元碳杂环中的取代基为取代的C1‑C4烷基 时， 取代基中， 所述的取代的C1‑C4烷基中的取代基选自18F、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 C1‑C4烷基、 C6‑ C14芳基、 取代的C6‑C14芳基、 C1‑C10杂芳基、 取代的C1‑C10杂芳基、 羟基、 C1‑C4烷氧基、 C1‑C4羧基、 C1‑C4酯基和C1‑C4酰胺基中的一个或多个； 中， Ra1和Rb1独立地为氢、 C1‑C4 的烷基或 Ra11为C1‑C4的烷基； 上述所有C1‑C10杂芳基是指杂原子 选自N、 O和S， 杂原子数为1 ‑4个的C1‑C10杂芳基； 上述所有取代的C6‑C14芳基和取代的C1‑C10杂芳基中的取代基选自氰基、18F、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 C1‑C4烷基和C1‑C4烷氧基中的一个或多个； 当取代基为多个时， 所述的取代基相同或不同； m和ma独立 地为1、 2、 3或4； n和na独立 地为1、 2、 3或4； 条件是： 至少一个R1、 R2、 L1、 L2、 R3和R4中含有一个或多个18F； 或者 不存在。 2.如权利要求1所述 的通式I所示 的18F标记的联苯类化合物、 其药学上可接受的盐、 互 变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 立体异构体或药物前体， 其特 征在于， 环A和环B独立 地为芳环或杂芳环； L1为化学键、 炔基、 ‑C(R5)＝C(R6)‑或‑CR7R8‑CR9R10‑、 取代或未取代的环 烷基、 取代或未 取代的杂环烷基、 取代或未 取代的芳基或取代或未 取代的杂芳基； L2为化学键、 炔基、 ‑C(R5)＝C(R6)‑或‑CR7R8‑CR9R10‑、 取代或未取代的环 烷基、 取代或未 取代的杂环烷基、 取代或未 取代的芳基、 取代或未 取代的杂芳基或不存在； R5、 R6、 R7、 R8、 R9和R10分别独立地为氢、 氘、18F、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 或取代或未取代的烷 基； R1和R2独立地为氘、18F、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基或取代或未 取代的烷基； 每个R3和每个R4独立地为氢、 氘、 羟基、 ‑SR11、‑NR12R13、18F、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 取代或未取 代的烷基、 取代或未取代的烷氧基、 ‑CONH2、‑COR14、‑COOR15或‑OCOR16； R11、 R12和R13独立地为权　利　要　求　书 2/28 页 3 CN 114057589 A 3