(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110895186.1 (22)申请日 2021.08.0 5 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113603679 A (43)申请公布日 2021.11.05 (73)专利权人 河南师范大学 地址 453000 河南省新乡市牧野区建 设路 46号 (72)发明人 范学森　陈光　王悦　赵杰　 张新迎　 (74)专利代理 机构 成都其高专利代理事务所 (特殊普通 合伙) 5124 4 专利代理师 廖曾 (51)Int.Cl. C07D 403/04(2006.01) C07D 409/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 Wenqiang Fu et al. .Copper-Catalyzed Radical Difluoroal kylation and Redox Annulation of Nitroalkynes for the Constructi on of C2-Tetrasubstituted Indolin-3-ones. 《Org anic Letters》 .2018,第 20卷(第2期),第393 -396页. Ren-Rong Liu et al. .Dual Catalysis for the Redox An nulation of Nitroalkynes with Indoles: Enanti oselective Constructi on of Indolin-3-ones Beari ng Quaternary Stereocenters. 《Angewandte Chemie Internati onal Editi on》 .2015,第54卷 (第38期),第11205-11208页. Pawan S. Dhote et al. .One-Pot Au [III]-/Lewis Acid Catalyzed Cycloisomerizati on of Nitroalkynes and [3 +3]Cycloaddition with Donor-Acceptor Cyclopropanes. 《Org anic Letters》 .2019,第21 卷(第16期),第62 21-6224页. 审查员 高思淼 (54)发明名称 2-羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的 合成方法及抗癌活性 (57)摘要 本发明公开了2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚 酮类化合物的合成方法及抗癌活性， 属于有机合 成和药物发现技术领域。 以邻炔基硝基苯类化合 物1与N‑取代马来酰亚胺2为原料， 在催化剂1和 催化剂2存在下， 有机溶剂中反应得到2 ‑羟基琥 珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物3。 该类化合物具 有显著的抗癌活性， 尤其是抗REC ‑1和Ramos两种 癌细胞活性， 为药物设计优化提供了良好的母环 结构参考。 权利要求书1页 说明书17页 附图1页 CN 113603679 B 2022.06.03 CN 113603679 B 1.2‑羟基琥珀酰 亚胺取代吲哚酮类化 合物， 其特 征在于， 其结构通式为： R1为氢、 C1‑6烷基、 C1‑4烷氧基或卤素， R2为噻吩基、 C3‑6环烷基、 苯基或取代苯基， R3为C1‑6 烷基、 C3‑6环烷基、 苄基、 苯基或取代苯基； 其中， 取代苯基苯环上取代基为C1‑4烷氧基、 C1‑6烷 基、 三氟甲基或卤素。 2.如权利要求1所述2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物在制备抗癌活性药物中的 应用。 3.根据权利要求2所述在制备抗癌活性药物中的应用， 其特征在于， 所述抗癌活性是指 抗REC‑1和Ramos两种癌细胞活性。 4.一种2‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法， 其特征在于， 包括如下操 作： 以邻炔基硝基苯类化合物1与N ‑取代马来酰亚胺2 为原料， 在催 化剂1和催 化剂2存在下， 有机溶剂中反应得到2 ‑羟基琥珀酰 亚胺取代吲哚酮类化 合物3， 反应方程式为： R1为氢、 C1‑6烷基、 C1‑4烷氧基或卤素， R2为噻吩基、 C3‑6环烷基、 苯基或取代苯基， R3为C1‑6 烷基、 C3‑6环烷基、 苄基、 苯基或取代苯基； 其中， 取代苯基苯环上的取代基为C1‑4烷氧基、 C1‑6 烷基、 三氟甲基或卤素。 5.根据权利要求4所述2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法， 其特征在 于， 反应具体操作为： 将邻炔基硝基苯类化合物1、 催化剂1和有机溶剂混合反应， 然后加入 N‑取代马来 酰亚胺2和催化剂2， 升温反应得到2 ‑羟基琥珀酰 亚胺取代吲哚酮类化 合物3。 6.根据权利要求4或5所述2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法， 其特征 在于： 所述有机溶剂选自1,2 ‑二氯乙烷、 四氢呋喃、 乙腈、 三氟乙醇、 甲苯或甲醇。 7.根据权利要求4或5所述2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法， 其特征 在于： 所述催化剂1为氯化金、 氯化钯、 醋酸钯、 无 水三氯化铁或双三苯基膦二氯化钯。 8.根据权利要求4或5所述2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法， 其特征 在于： 所述催化剂2为醋酸铜、 氧化铜、 氯化铜、 三氟乙酸铜水合物、 溴化铜、 醋酸银或碳酸 银。 9.根据权利要求4或5所述2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法， 其特征 在于： 所述邻炔基硝基苯类化合物1、 N ‑取代马来酰亚胺2、 催 化剂1和催 化剂2摩尔比为 1‑3: 1‑2:0.05‑0.1:0.1‑0.2。 10.根据权利要求4或5所述2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法， 其特 征在于： 所述反应温度为20 ‑120℃。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113603679 B 22‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方 法及抗癌 活性 技术领域 [0001]本发明属于有机合成和药物发现技术领域， 具体涉及2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚 酮类化合物的合成方法及抗癌活性。 背景技术 [0002]2‑取代吲哚酮是多种生物碱、 药物和染料的核心结构骨架， 也是常用的有机合成 中间体， 广泛应用于药物、 农药、 荧光探针和 太阳能电池材料的制备等。 关于2 ‑取代吲哚酮 类化合物的合成， 虽然目前已经有了一些有效且可靠的方法， 但这些合成方法大多是以吲 哚酮类化合物 为原料， 通过对其2 ‑位进行官能团化得到， 合 成过程往往存在合成步骤繁琐、 反应条件苛刻等问题。 因此， 研究并开发从简单易得的链状底物出发、 经由简 便的操作合成 2‑取代吲哚酮类化 合物的绿色高效新方法具有重要的价 值。 [0003]另一方面， 许多琥珀酰亚胺衍生物均表现出显著的抗结核、 抗惊厥、 抗抑郁、 抗锥 虫、 镇痛、 抗肿瘤和消炎等药物活性， 是新药开发的优势结构之一。 鉴于2 ‑取代吲哚酮类化 合物和琥珀酰亚胺衍生物的重要性， 包含这两种优势结构骨架的杂化体类化合物应该具有 更重要的研究价 值， 但目前这方面研究进行尚不充分。 发明内容 [0004]为了克服目前该类化合物研究方面的不足， 本发明开发了一种合成2 ‑羟基琥珀酰 亚胺取代吲哚酮类化合物的经济、 高效、 绿色新方法。 同时， 合成了该系列相应杂化体化合 物并研究了相关药物活性。 [0005]本发明首先提供了一类2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物， 并研究了其抗癌 活性。 [0006]其次还提供了2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法， 通过邻炔基硝 基苯和N‑取代马来酰亚胺之间一锅串联反应， 高效合成了2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类 化合物。 [0007]该合成方法具有原料简单易得、 操作简便、 底物适用范围广、 步骤/原子经济性高 和区域选择性 好等优点， 该类化 合物具有显著的抗癌活性， 因此 具有潜在的药用价 值。 [0008]本发明所提供的具有抗癌活性的2 ‑羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物， 其结构 通式为： [0009] [0010]其中， R1为氢、 C1‑6烷基、 C1‑4烷氧基或卤素， R2为噻吩基、 C3‑6环烷基、 苯基或取代苯说　明　书 1/17 页 3 CN 113603679 B 3