(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110886838.5 (22)申请日 2021.08.0 3 (66)本国优先权数据 202110641385.X 2021.0 6.09 CN (71)申请人 福建医科 大学 地址 350108 福建省福州市台江区交通路 88号 (72)发明人 刘洋　陈莉敏　林友文　刘巧燕　 涂贵辉　吴丽贤　许建华　 (74)专利代理 机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 32200 代理人 曹翠珍 (51)Int.Cl. C07D 413/04(2006.01) C07D 263/32(2006.01)C07D 413/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 4,5-二芳基噁唑类化 合物及其用途 (57)摘要 本发明涉及如式( Ⅰ)所示的4,5 ‑二芳基噁唑 类化合物及其用途； 该 化合物可用于制备HSP90抑制剂药物， 特别是用 于制备抗肿瘤药物， 并具有对肿瘤细胞的选择性 较高， 对机 体的毒性较小的优点。 权利要求书1页 说明书17页 CN 114014849 A 2022.02.08 CN 114014849 A 1.如式Ⅰ所示的4,5 ‑二芳基噁唑类化 合物： （Ⅰ） 其中： 取代基A r取自以下之任一: 。 2.如式Ⅰ所示的4,5 ‑二芳基噁唑类化 合物： （Ⅰ） 其中： 取代基A r取自： 之任一。 3.权利要求1或2所述的4,5 ‑二芳基噁唑类化 合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 4.权利要求1或2所述的4,5 ‑二芳基噁唑类化 合物在制备HS P90抑制剂药物中的应用。 5.权利要求3所述的4,5 ‑二芳基噁唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用， 其特征在 于， 所述的肿瘤是肺癌、 乳腺癌或者 肝癌。 6.权利要求4所述的权利要求2所述的4,5 ‑二芳基噁唑类化合物在制备抗肿瘤药物中 的应用， 其特 征在于， 所述的肿瘤是肺癌是非小细胞肺癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114014849 A 24,5‑二芳基噁唑类化合物及其用途 技术领域 [0001]本发明涉及4,5 ‑二芳基噁唑类化 合物、 其制备 方法及其 抗肿瘤用途。 背景技术 [0002]在全球范围内， 癌症死亡人数比艾滋、 结核病加起来还要多。 其中肺癌的死亡率最 高， 其次是胃癌、 食管癌和肝癌。 传统的抗肿瘤药物大多是细胞毒性药物， 一般是通过干扰 细胞分裂的某个环节杀伤癌细胞， 这样药物对癌细胞和正常细胞的作用靶点就没有本质区 别， 在杀伤癌细胞的同时也会对骨髓、 肝、 消 化道等正常细胞带来严重损害。 因此在细胞信 号传导过程中与癌症的发生 发展相关的酶， 成为当今开 发低毒高效且特异 性强的抗癌药物 的新靶点。 [0003]热休克蛋白90抑制剂的发现和研究起始于20世纪60年代， 它能够通过抑制Hsp90 的正常功能诱发肿瘤细胞的凋亡。 按照结合位点的不同， H sp90抑制剂可大体 分为N‑末端抑 制剂、 C‑末端抑制剂以及结合位点未明确的抑制剂。 目前进入临床 研究的HSP90抑制剂已有 数十种之多， 它们针对不同癌症， 处于不同临床 研究阶段。 格尔德霉素(GA)是第一个被发现 并进行深入研究的HSP90抑制剂， 为HSP90抑制剂的深入研究奠定了基础。 根赤壳菌素 (Radicicol， RD)是从真菌分离得到的大环类抗生素， 其作用位点也是Hsp90的N ‑末端区域， 在体外对Hsp90的亲和力比GA和17 ‑AAG高(Kd＝19nmol/L)。 但在体内， 由于根赤壳菌素含有 亲电子的环氧环和 Michael受体， 易与含巯基的亲核试剂发生麦氏加成反应失去抗肿瘤活 性[43]。 根赤壳菌素虽然成药性较差， 但其具有的酚羟基结构类型为之后大量新型抑制剂 的设计提供了模板和思路。 [0004]在根赤壳菌素的结构基础上开发了很多的衍生物， 通过高通量筛选以及结构  的 不断优化， 合成一系类具有不错活性的化合物， 如STA9090(STA9090)、  VER50589、 NVP ‑ AUY922等等。 从这些结构上可以看出， 上述三种衍生物都是  保留了根赤壳菌素的间苯二酚 结构不变， 间苯二酚是该类抑制剂的主要 药效基团，  然后将大环内酯的部 分换成了其他的 结构， 比如三唑、 吡唑或者噁唑环， 以加强  抑制剂的结合亲和力。 CCT018159是由英国癌症 研究所(Institute  of Cancer Resear ch,ICR)发现的， 建立的CCT018159与Hsp 90的结合模 式， 揭示了其关键  相互作用包括水介导和直接与Asp93的相互作用和可能的化学修饰位 点。 CCT018159在体外抑制HCT116人结肠癌细胞的生长， 上调Hsp70并降低Raf ‑1 水平。 因 此认为CCT018159是基于结构设计的一个良好的起点。 在此结构基础  上， 科学家们对 CCT018159进行结构修和优化又得到了更具抗癌活性的  VER‑49009、 NVP ‑AUY922。 它们目前 被称为最具潜力的HSP90小分子抑制剂 。 主要针对易复发和难治愈的多发性骨髓瘤和HER2 +和ER+转移性乳腺癌患者进  行治疗。 SNX ‑5422甲磺酸盐， 苯甲酰胺结构合成的HSP90抑制 剂。 发明内容 [0005]为了克服现有技术的不足， 本发明的目的在于提供一种4,5 ‑二芳基噁唑类化合说　明　书 1/17 页 3 CN 114014849 A 3