(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110995835.5 (22)申请日 2021.08.27 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113599527 A (43)申请公布日 2021.11.05 (73)专利权人 江苏省人民医院 （南京医科 大学 第一附属医院） 地址 210000 江苏省南京市 鼓楼区广州路 300号 (72)发明人 王学浩　唐薇薇　刘力　惠冰清　 卢琛　荣大伟　 (74)专利代理 机构 南京业腾知识产权代理事务 所(特殊普通 合伙) 32321 专利代理师 李静(51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 38/17(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) 审查员 万昭敏 (54)发明名称 APOE抑制剂与PD-1单抗联用在制备治疗消 化道肿瘤的药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种APOE抑制剂与PD ‑1单抗 联用在制备治疗消化道肿瘤的药物中的应用， 属 于医药技术领域。 发明人研究发现， 与现有技术 中采用PD ‑1单抗用于治疗消化道肿瘤相比， APOE 抑制剂与PD ‑1单抗联用可以进一步抑制消化道 肿瘤， 提高治疗有效率， 尤其是针对PD ‑1单抗治 疗敏感性不高的患者， 这对于消化道肿瘤的治 疗， 具有重要的意 义。 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 CN 113599527 B 2022.10.25 CN 113599527 B 1.APOE抑制剂与PD ‑1单抗联用在制备治疗消化道肿瘤的药物中的应用； 所述AP OE抑制 剂为COG 133TFA； 所述消化道肿瘤为 肝癌、 肠癌或胃癌。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述治疗消化道肿瘤的药物中， APOE抑制剂 和PD‑1单抗是主 要活性成分。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113599527 B 2APOE抑制剂与PD ‑1单抗联用在制备治疗消 化道肿瘤的药物中 的应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种APOE抑制剂与PD ‑1单抗联用在制备治疗消化道肿瘤的药物中的 应用， 属于医药技 术领域。 背景技术 [0002]消化道肿瘤是我国最常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年提高， 发病年龄也趋于 年轻化， 严重威胁着人们的健康与生命。 由于消化道肿瘤病因、 病机的特殊性和复杂性， 其 临床治愈率较低， 靶向治疗和免疫 治疗的有效率在20％左右， 因此提高有效率极其重要。 [0003]目前， PD‑1单抗用于治疗消 化道肿瘤的有效率为15 ‑20％， 有效率比较低。 抗  PD‑ 1、 抗PD‑L1和抗PD ‑L2抗体发挥作用均取决于其在细胞表 面的表达。 对于低表达和不表达相 应物质的肿瘤， 抗体不能起到很好的作用。 研究表明， 至少有 70％的癌症患者对PD ‑1抗体治 疗反应不佳。 因此， 单 药治疗不能满足临床需要， 需要考虑联合治疗以提高疗效。 [0004]近些年来， 免疫检查点联合治疗得到广泛应用。 虽然这些免疫检查点抑制剂提高 了癌症患者治疗的有效率， 然而， 前期临床试验数据 表明， 免疫检查点治疗并没有达到预期 的阳性响应率， 很多 前期提出的假设也随之遭到临床质疑。 尽管如此， 在 控制某些晚期癌症 的疾病进展方面， 大量免疫检查点抗体联合治疗确实取得很好的疗效。 随着免疫检查点抑 制剂的原发性和获得性耐受机制的深入研究， 联合治疗方案将应用于更多的临床试验。 除 CTLA‑4和PD‑1抗体的联合治疗， 联合治疗还包括： 肿瘤微环境的免疫干扰因子例如toll— like受体拮抗剂， 肿瘤溶解病毒， 阻断T细胞排异的抗体， 抑制性免疫细胞如调节性T细胞 (Tregs)或者巨噬细胞M。 这些免疫因子联合治疗一方面增强了T细胞对肿 瘤细胞的清除能 力， 另一方面也增加了肿瘤组织周围的T细胞数量， 从而协同免疫检查点抗体抑制肿瘤进 展。 此外， 其他治疗方式如放疗、 化疗、 肿瘤靶向治疗、 癌症疫苗等联合应用也显示可调控肿 瘤微环境免疫因子的活性并与免疫检查点产生协同作用， 从而达到增强抗肿瘤疗效的作 用。 然而关于联合治疗的机制尚缺乏系统性研究。 进一步阐述其内在分子机制， 对提高肿瘤 免疫治疗的有效率至关重要。 发明内容 [0005]本发明的目的是解决现有技术中PD ‑1单抗用于治疗消化道肿瘤的有效率较低的 问题， 提供APOE抑制剂与PD ‑1单抗联用在制备治疗消化道肿 瘤的药物 中的应用， 并通过试 验证实， APOE抑制剂与P D‑1单抗联用可以进一 步抑制消化道肿瘤， 提高治疗有效率。 [0006]技术方案 [0007]APOE抑制剂与P D‑1单抗联用在制备治疗消化道肿瘤的药物中的应用。 [0008]进一步 ， 所述APOE抑制剂为COG133TFA。 COG133TFA是载脂蛋白E   (ApolipoproteinE,APOE)肽的片段。 COG133TFA与APOE全息蛋白竞争结合LDL  受体， 具有有 效的抗炎和神经保护作用。 发明人研究发现， 使用APOE抑制剂可激活癌症患者免疫原性， 增说　明　书 1/3 页 3 CN 113599527 B 3