(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110924705.2 (22)申请日 2021.08.12 (66)本国优先权数据 20201080 6660.4 2020.08.12 CN (71)申请人 隆泰申医药 科技 （南京） 有限公司 地址 210000 江苏省南京市秦淮区康馨 花 园1幢13号 (72)发明人 杨磊　 (74)专利代理 机构 上海弼兴律师事务所 31283 代理人 王卫彬　马续红 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61K 31/53(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 CDK激酶抑制剂、 其制备方法、 药物组合物和 应用 (57)摘要 本发明公开了一种CDK激酶抑制剂、 其制备 方法、 药物组合物和应用。 本发明提供了一种如 式I‑a所示的化合物， 其顺反异构体或其药学上 可接受的盐。 本发明的化合物具有较佳的CDK7抑 制活性、 细胞活性和抑制肿瘤生长的活性。 权利要求书9页 说明书37页 CN 114075205 A 2022.02.22 CN 114075205 A 1.一种如式I ‑a所示的化 合物， 其顺反异构体或其药 学上可接受的盐， 其中， R1和R2独立地为C1‑C6烷基、 一个或多个卤素取代的C1‑C6烷基、 C3‑C6环烷基或 ‑NR1 ‑1R1‑2； R1‑1和R1‑2独立地为H或5 ‑8元杂环烷基， 所述 的5‑8元杂环烷基中的杂原子为N、 S和O中 一种或多种， 个数为1个、 2个或3个； X为N或CR3， R3为氢或卤素； Y为N或O； R4为H或C1‑C6烷基； n为1或2； na为1或2； Z为N或CH； L为NH或不存在； R5为H或卤素； R6和R7独立地为H、 C1‑C6烷基、 一个或多个R6‑1取代的C1‑C6烷基、 5‑8元杂环烷基或一个 或多个R6‑2取代的5‑8元杂环烷基， 所述的5 ‑8元杂环烷基、 和、 一个或多个R6‑2取代的5‑8元 杂环烷基中的杂原子独立 地为N、 S和O中一种或多种， 个数为1个、 2个或3个； R6‑1为‑NR6‑1‑1R6‑1‑2； R6‑1‑1和R6‑1‑2独立地为H或C1‑C6烷基， 或者， R6‑1‑1和R6‑1‑2与其相连的N一起形成5 ‑8元杂环烷基或、 一个或多个C1‑C6烷基取代 的5‑8元杂环烷基； 所述的5 ‑8元杂环烷基和一个或多个C1‑C6烷基取代的5 ‑8元杂环烷基 中 的杂原子独立 地为N、 S和O中一种或多种， 个数为1个、 2个或3个； R6‑2为C1‑C6烷基； 当n为2时， X为 N； 用*标记的碳原子为R构型手性 碳、 S构型手性 碳或非手性 碳。 2.如权利要求1所述的如式I ‑a所示的化合物， 其顺反异构体或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 当R1为C1‑C6烷基时， 所述的C1‑C6烷基为C1‑C4烷基， 优选为乙基、 正丙基、 异丙 基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基或叔 丁基， 进一 步优选为异丙基或叔 丁基， 例如异丙基； 和/或， 当R1为一个或多个卤素取代的C1‑C6烷基， 所述的卤素为氟、 氯、 溴或碘； 所述的 C1‑C6烷基优选为C1‑C4烷基， 进一步优选为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲 丁基或叔 丁基； 和/或， 当R1为C3‑C6环烷基时， 所述的C3‑C6环烷基为环丙烷基、 环丁基、 环戊基或环己 基， 例如环丙烷基；权　利　要　求　书 1/9 页 2 CN 114075205 A 2和/或， 当R2为C1‑C6烷基时， 所述的C1‑C6烷基为C1‑C4烷基， 优选为甲基、 乙基、 正丙基、 异 丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基或叔 丁基， 进一 步优选为甲基； 和/或， 当R2为一个或多个卤素取代的C1‑C6烷基， 所述的卤素为氟、 氯、 溴或碘； 所述的 C1‑C6烷基优选为C1‑C4烷基， 进一步优选为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲 丁基或叔 丁基； 和/或， 当R1‑1和R1‑2独立地为5 ‑8元杂环烷基时， 所述 的5‑8元杂环烷基为5 ‑6元杂环烷 基， 杂原子为O， 个数为1个； 优选为吡喃基， 例如 和/或， 当R3为卤素时， 所述的卤素为氟、 氯、 溴或碘； 和/或， 当R4为C1‑C6烷基时， 所述的C1‑C6烷基独立地为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁 基、 异丁基、 仲丁基或叔 丁基， 例如甲基； 和/或， 当R5为卤素时， 所述的卤素为氟、 氯、 溴或碘， 例如氟； 和/或， 当R6和R7独立地为C1‑C6烷基、 或、 一个或多个R6‑1取代的C1‑C6烷基时， 所述的C1‑ C6烷基和所述的一个或多个R6‑1取代的C1‑C6烷基中C1‑C6烷基独立地为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正 丁基、 异丁基、 仲丁基或叔 丁基， 例如甲基； 和/或， 当R6‑1‑1和R6‑1‑2独立地为C1‑C6烷基时， 所述C1‑C6烷基独立地为甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正 丁基、 异丁基、 仲丁基或叔 丁基， 例如甲基； 和/或， 当R6‑1‑1和R6‑1‑2与其相连的N一起形成5 ‑8元杂环烷基时， 所述的5 ‑8元杂环烷基 为5‑6元杂环烷基， 杂原子为 N和/或O， 个数为2个； 优选为吗啉基， 例如 和/或， 当R6‑1‑1和R6‑1‑2与其相连的N一起形成一个或多个C1‑C6烷基取代的5 ‑8元杂环烷 时， 所述的5 ‑8元杂环烷基为5 ‑6元杂环烷基， 杂原子为 N， 个数为1或2个； 优选为哌嗪基； 和/或， 当R6‑1‑1和R6‑1‑2与其相连的N一起形成一个或多个C1‑C6烷基取代的5 ‑8元杂环烷 基时， 所述的C1‑C6烷基为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基或叔丁基， 例 如甲基； 和/或， 当所述的R6和R7独立地为5 ‑8元杂环烷基或一个或多个R6‑2取代的5‑8元杂环烷 基时， 所述的5 ‑8元杂环烷基和所述的一个或多个R6‑2取代的5‑8元杂环烷基中的5 ‑8元杂环 烷基独立地为5‑6元杂环烷基， 杂原子为 N， 个数为2个， 例如吡咯烷基； 和/或， 当R6‑2为C1‑C6烷基时， 所述的C1‑C6烷基为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异 丁基、 仲丁基或叔 丁基， 例如甲基。 3.如权利要求2所述的如式I ‑a所示的化合物， 其顺反异构体或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 当R2为‑NR1‑1R1‑2时， R1‑1和R1‑2一个为H， 另一个为5 ‑8元杂环烷基； 所述的 ‑NR1‑ 1R1‑2优选为 和/或， 当R6‑1‑1和R6‑1‑2与其相连的N一起形成一个或多个C1‑C6烷基取代的5 ‑8元杂环烷 基时， 所述的一个或多个C1‑C6烷基取代的5 ‑8元杂环烷基为甲基取代的哌嗪基， 例如 权　利　要　求　书 2/9 页 3 CN 114075205 A 3