(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110775363.2 (22)申请日 2021.07.08 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113499438 A (43)申请公布日 2021.10.15 (73)专利权人 中南大学湘雅三医院 地址 410013 湖南省长 沙市桐梓坡路湘雅 三医院 （410 013） (72)发明人 曹科　刘晓明　陈兴宇　 (74)专利代理 机构 长沙优企知识产权代理事务 所(普通合伙) 43243 代理人 刘佳芳 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 李文娇等.敲减C CAAT/增强子结合蛋白α 通过增加O-GlcNAc 糖 基化水平促进肝癌细胞体 外增殖. 《实用肝病杂质》 .2018,第21卷(第3期), 第393-396页. Hitakomate E, Ko ontongkaew S..Differential expres sion of Ran-bi nding protein 2 (RanBP2) and Targeti ng Protei n for Xklp2 (TPX2) i n head and neck squamous cel l carcinoma cells. 《Genomics and Genetics》 .2019,第12卷(第2期),第54- 62 页. Boulanger M, Pao lillo R, Piec haczyk M, et al. .The SUMO pathway i n hematomal ignancies and their respo nse to therapies. 《I nternati onal journal of molecular sciences》 .2019,第20卷(第16期), 第3895页. 审查员 廖慨 (54)发明名称 CEBPα作为RANBP2靶位点在制备治疗肝癌 糖基化药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了CEBPα作为RANBP2靶位点的 检测试剂在制备治疗肝癌的糖基化相关药物中 的应用。 本发明研究表明， 在肝癌细胞中RANBP2 高表达与肝癌恶性表型正相关， RANBP2下调OGA 表达， 增加O ‑糖基化修饰， 进而增加肝癌细胞增 殖、 侵袭能力。 作为正向调控OGA的关键转录因子 CEBPα， RANBP2可诱导CEBPα的SUMO化， 且实验 证实CEBPα的K196位点是RANBP2的SUMO关键靶 位点， 该位点SUMO化可促进CEBPα蛋白降解。 保 护CEBPαK196位点免受SUMO化修饰影响或提高 CEBPα本身表 达均能减缓OGA介导的O ‑糖基化途 径。 权利要求书1页 说明书6页 附图8页 CN 113499438 B 2022.04.12 CN 113499438 B 1.RANBP2的抑制剂在制备治疗肝癌的糖基化药物中的应用,所述RANBP2的抑制剂为 sh‑RANBP2。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113499438 B 2CEBPα作为RANBP2靶位点在制备治疗肝癌糖基化 药物中的 应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及转录因子CEBPα作为RANBP2靶点在肝细 胞癌糖基化相关药物诊疗中的应用。 背景技术 [0002]肝细胞癌 （hepatocellular carcinoma， HCC） 是严重困扰和威胁现代人健康的恶 性肿瘤， 占恶性肿瘤死亡总数的  18.8％。 尽管手术切除、 肝移 植及术后放化疗、 分子靶向治 疗等在肝癌的治疗中取得了较大进展， 肝癌患者的总体生存率较前未有明显提高。 肝细胞 癌具有高复发率、 高死亡率、 预后差等特点， 其原因是肝细胞早期诊断、 检查方法尚不规范， 未能及时发现及早期诊断治疗。 积极探索新的肝癌 发生发展机制并及时干预， 对提高肝癌 疗效和综合 生存率具有重要意 义。 [0003]糖基化修饰是指糖基通过共价键与蛋白连接， 其中O ‑连接的 N‑乙酰葡萄糖胺(O ‑ linked N‑acetyl glucosamine， O ‑GlcNAc)是一种广泛存在于细胞浆和细胞核蛋白质丝氨 酸和苏氨 酸上的动态、 可逆的翻译后修饰。 经典的糖基化修饰不同， O ‑糖基化修饰类似于磷 酸化， 目前已有一千多种蛋白质被鉴定为具有O ‑糖基化修饰。 生物体内参与调控O ‑糖基化 修饰的只有两种酶， 即O ‑GlcNAc转移酶(O ‑GlcNAc transferase， OGT)和O ‑GlcNAc糖苷酶 (O‑GlcNAcase， OGA)， 分别负责在蛋白上催化O ‑糖基化反应， 以及将O ‑GlcNAc从蛋白质上水 解。 [0004]现阶段多项研究致力于肿瘤细胞能量代谢研究， 而OGT/OGA天平介导 的O‑糖基化 修饰几乎参与了肿瘤细胞所有的能量代谢途径。 为了增加肿瘤细胞 活力和满足生物合成所 需能量， 大量的葡萄糖在肿瘤细胞中不但要增加糖酵解， 还要增加代谢分支途径的通量， 因 此O‑GlcNAc是对葡萄糖通量的一个反映， 被作为一种 “营养传感器 ”。 异常的O‑糖基化修饰 与多种肿 瘤密切相关， 如乳腺癌、 结肠癌、 胰腺癌等。 已有研究发现， HCC中O ‑糖基化修饰水 平显著高于正常组织及癌旁组织， 而OGA蛋白表达水平则普遍下降。 OGA与HCC肿瘤分级、 临 床分期、 肿瘤大小、 门静脉癌栓相关， 同时其高表达也预示患者的不良预后。 体外实验干扰 OGA的表达可影 响肿瘤生长， 侵袭和转移， 进一步研究表明提高O ‑GlcNAc水平可促进肿瘤的 发生发展。 OGA可影响肿瘤细胞的糖酵解途径， 作为潜在的细胞能量代谢指标， 具有肿瘤监 测等广阔的临床应用前 景。 [0005]RANBP2 （RAN ‑binding protein 2） 是一种具有SUMO化功能的核孔蛋白， 定位于核 膜的细胞质一侧， 调控细胞膜 ‑细胞质穿梭。 RANBP2利用其SUMO  E3连接酶属性参与细胞转 录调控、 结合蛋白、 翻译后修饰等机制， 进 而调控多种生物学 行为。 发明内容 [0006]本研究旨在提供一种与肝癌发生发展密切相关的RANBP2新靶点。 [0007]本发明的技 术方案是：说　明　书 1/6 页 3 CN 113499438 B 3