(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110721278.8 (22)申请日 2021.06.28 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113663071 A (43)申请公布日 2021.11.19 (73)专利权人 四川大学 地址 610000 四川省成 都市武侯区一环路 南一段24号 (72)发明人 肖智雄　牛孟孟　 (74)专利代理 机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 专利代理师 李高峡　张娟 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61K 31/352(2006.01)A61P 11/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) G01N 33/574(2006.01) (56)对比文件 WO 2016062267 A1,2016.04.28 CN 107998098 A,2018.0 5.08 CN 104684895 A,2015.0 6.03 Chen,et al.F-box protei n FBXL2 exerts human lung tumor sup pressor-like activity by ubiquiti n-mediated degradati on of cyclin D3 resulti ng in cell cycle ar rest. 《Oncogene》 .2012,第31卷第25 66-2579页. 审查员 康鹏程 (54)发明名称 FBXL2激活剂在制备治疗EGF R驱动的肺癌的 药物中的用途 (57)摘要 本发明提供了FBXL2 激活剂在制备治疗EGF R 驱动的癌症的药物中的用途。 本发 明首次发现了 FBXL2可以作用于EGF R， 能有效抑制EGF R， 进而治 疗EGFR驱动的癌症， 为临床治疗EGF R驱动的癌症 提供了一种新的选择， 特别是可以用于治疗耐药 性非小细胞肺癌， 临床应用前 景良好。 权利要求书1页 说明书17页 序列表5页 附图12页 CN 113663071 B 2022.12.30 CN 113663071 B 1.FBXL2激活剂在制备EGFR抑制剂类药物中的用途； 所述EGFR抑制剂类药物是治疗 EGFR驱动的癌症的药物。 2.根据权利 要求1所述的用途， 其特征在于： 所述药物是治疗EGFR驱动的肺癌、 食管癌、 头颈癌、 神经胶质瘤或结直肠癌的药物。 3.根据权利要求2所述的用途， 其特征在于： 所述药物是治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌 的药物。 4.根据权利要求3所述的用途， 其特征在于： 所述药物是治疗耐药性非小细胞肺癌的药 物。 5.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于： 所述药物是治疗存在EGFRT790M突变、 L858R突变和/或C797S突变的耐药性非小细胞肺癌的药物。 6.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于： 所述FB XL2激活剂是提 高机体FB XL2含量的 物质或激活FBXL2活性的物质。 7.根据权利要求6所述的用途， 其特 征在于： 所述FBXL2激活剂是Nebivo lol。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113663071 B 2FBXL2激活剂在制备治疗EGFR驱动的肺癌的药物中的用途 技术领域 [0001]本发明属于医药 领域， 具体涉及FBXL2激活剂在制备EGFR驱动的癌症中的用途。 背景技术 [0002]肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高 的恶性肿瘤， 肺癌可分为非小细胞肺癌 (NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)， 非小细胞肺癌占肺癌的85％左右。 非小细胞肺癌具有发病隐 匿、 恶性程度较高、 难以早期发现、 易复发转移 等特点， 导致 非小细胞肺癌预后非常不好， 患 者生存率低， 生存期短。 [0003]非小细胞肺癌的病理病机非常复杂， 根据发病位置 的不同可以分为肺腺癌、 肺鳞 癌、 大细胞癌， 根据发病机制不同可以分为很多不同的类型， 比如常见的信号通路包括： 人 表皮生长因子受体2(HER2)、 表皮生长因子受体(EGFR)、 FMS样的酪氨酸激酶3(FLT3)、 血小 板衍生生长因子受体(PDGFR)、 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。 根据发病机理的不 同， 给予的治疗药物不同。 [0004]表皮生长因子受体(EGFR)是肺癌最重要的驱动基因之一， EGFR可通过信号转导通 路调节肿瘤细胞的周期， 促进肿瘤细胞增殖， 诱导血管生成， 促进肿瘤的扩散及转移， 同时 可降低细胞毒性药物对肿瘤细胞的杀伤作用， 从而导致肿瘤的不断生长以及转移。 具体地， EGFR的活化包括EGFR受体与配体结合， 激活受体后EGFR受体发生二聚化， 胞内区酪氨酸激 酶相互磷酸化后， 磷酸化的酪氨酸部位与胞内的信号传导蛋白结合， 形成信号传导蛋白复 合物， 同时信号传导蛋白被激活， 持续活化的E GFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、 增殖和抗 凋亡信号。 因此， 以EGFR为靶点可以治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌。 [0005]EGFR受体 酪氨酸激酶抑制剂(EGFR ‑TKIs)， 是靶向于EGFR的药物。 其通过选择性结 合细胞内酪氨酸激酶区， 竞争性抑制了EGFR与ATP的结合， 抑制EGFR激酶活性， 从而抑制信 号转导通路的最终生物学效应， 达到治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌的目的。 EGFR ‑TKIs包括 第一代、 第二代和第三代EGFR ‑TKIs。 第一代酪氨酸激酶抑制剂有吉非替尼(Gefitinib)， 厄 洛替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)等； 为了 克服第一代EGF R‑TKIs的耐药性， 制药 公司开发了第 二代EGFR ‑TKIs包括阿法替尼(Afatinib)， 达可替尼(Dacomitinib)， 凡德他 尼(Vandetanib)， 来那替尼(Neratinib)等； 第三代EGFR ‑TKIs包括奥希替尼 (Osimertinib)， Roci letinib， Olmuti nib等。 [0006]EGFR‑TKIs显著地改善了晚期患者的总生存期(overallsurvival， OS)和生存质 量， 但几乎所有患者在接受治疗的同时均出现了耐药。 其中， 第一代EGFR ‑TKI药物包括吉非 替尼、 厄洛替尼， 患者接受治疗后平均10个月左右会 出现耐药， 这与E GFR基因第20号外显子 的密码子790位苏氨 酸突变为甲硫氨酸(T790M)密切相关， T790M突变主要是通过增加ATP对 EGFR活性位点的亲和力而引起了耐药性， 使其在临床应用上受限； 第二代不可逆抑制剂阿 法替尼(Afatinib)和达可替尼(Dacotinib)通过亲电麦 克加成受体与靠近EGF R‑ATP结合位 点的半胱氨 酸残基(C ys797)发生共价反应， 克服了因T790M突变产生的耐药性， 但是第二代 EGFR‑TKI抑制剂缺乏对野生型EGFR的选择性， 具有较严重的皮疹和胃肠道不良反应， 导致说　明　书 1/17 页 3 CN 113663071 B 3